Введение. Суть идеи.
Атеросклероз - это хроническое заболевание, при котором на стенках артерий оседают липиды, прежде всего холестерин, а также различные клеточные остатки. Эти вещества образуют бляшки, которые сужают просвет сосуда и затрудняют кровоток. Существуют следующие современные методы лечения:
- шунтирование, хирургическое создание обходного пути для кровотока вокруг закупоренного участка
- стентирование, установка внутрь сосуда расширяющейся трубки (стента), обычно выполненной из биосовместимых сплавов на основе никеля или кобальта
- медикаментозную терапию, в которую входят:
(1) статины (аторвастатин, симвастатин), снижают уровень холестерина
(2) антиагреганты (аспирин), предотвращают образование тромбов
(3) ингибиторы АПФ и бета-блокаторы, контролируют давление
(4) фибраты и ингибиторы PCSK9, корректируют липидный обмен
Тем не менее, все эти методы в основном контролируют течение болезни, а не устраняют уже образовавшиеся бляшки. Поэтому ученые ищут альтернативные способы воздействия, в том числе, основанные на направляемом управлении наночастицами в кровотоке с помощью магнитного поля.
Суть идеи такова: в кровоток вводятся намагниченные наночастицы, которые под действием специально-созданного магнитного поля смещаются от основного потока крови и начинают концентрироваться у стенки сосуда в зоне, где находится бляшка. Это возможно, потому что внешнее магнитное поле создает направленную силу, которая преодолевает течение крови и заставляет частицы двигаться к нужной области.
Варианты управления магнитом бывают разные:
- в одном подходе применяется внешний постоянный магнит, расположенный на коже пациента вблизи пораженной артерии. Такой магнит создает градиент поля, втягивающий частицы вглубь ткани
- в другом случае используют временные имплантируемые устройства, например, миниатюрные магнитные стенты или проводники, которые устанавливаются хирургически в пораженный сосуд. Эти элементы усиливают локальное магнитное поле прямо изнутри, обеспечивая точную фиксацию наночастиц
Как только наночастицы накапливаются у бляшки, они:
- либо высвобождают активные вещества, способные растворять жиры (например, ферменты, липофильные препараты или формы статинов)
- либо разрушают структуру бляшки напрямую механически (например, микроскопическим трением или вибрацией под действием переменного поля) или химически (за счeт реакций на поверхности наночастиц)
Остатки разрушенной бляшки могут быть поглощены макрофагами, то есть клетками иммунной системы, или вымыты током крови, что ведет к восстановлению проходимости сосуда без хирургического вмешательства.
Чтобы наночастицы достигли бляшки, им нужно двигаться не просто вместе с потоком крови, а отклоняться вбок к стенке сосуда. Однако, кровь внутри артерий течет с достаточно высокой скоростью особенно в крупных сосудах. Сама по себе наночастица очень мала (десятки-сотни нанометров), и ее движение определяется несколькими силами:
- с одной стороны, течение крови, которое подхватывает частицу и уносит еe вперeд
- с другой, сила сопротивления, замедляющая частицу
- и наконец, магнитная сила, если используется внешний магнит
Чтобы понять, какие силы действуют на наночастицу в крови, представим, что она находится в сосуде, как крошечный шарик, погруженный в медленно-текущую жидкость. Несмотря на свои размеры, частица не просто плывет с потоком, она постоянно испытывает воздействия со стороны окружающей среды.
На нее действуют две основные силы:
1. Вязкое сопротивление крови. Кровь - это вязкая жидкость. Когда частица движется в ней (или даже просто стоит на месте, а вокруг течет кровь), молекулы жидкости обтекают ее.
2. Магнитная сила. Если рядом находится внешний магнит, он создает магнитное поле с направленным градиентом. Магнитные наночастицы чувствуют это поле и начинают испытывать силу, которая тянет их в сторону увеличения поля.
Таким образом, движение частицы определяется совокупным действием этих сил. Чтобы описать, как именно все эти силы воздействуют на наночастицу, можно вспомнить про второй закон Ньютона, который упрощено звучит так: "сила равна произведению массы тела на его ускорение". Это записывается в виде формулы:
где:
- F, результирующая сила, сумма всех сил, действующих на частицу
- m, масса частицы
- a, ускорение, скорость изменения ее скорости
Но в задачах с течением жидкости лучше вместо простой переменной "a" (ускорение), записывать это через производную скорости по времени, т.к. скорость частицы меняется и не является статичной:
Теперь, подставим в уравнение конкретные силы, действующие на наночастицу. Во-первых, это сила вязкого сопротивления крови. Она возникает, если частица движется с другой скоростью, чем окружающий ее поток. Когда объект движется в вязкой жидкости, он ощущает сопротивление со стороны среды. Оно возникает не из-за трения в привычном смысле, а из-за того, что частица выталкивает молекулы жидкости вокруг себя, нарушая еe течение. Чем быстрее она движется, тем больше жидкость сопротивляется этому движению.
В реальных условиях такая тормозящая сила описывается приближенно с помощью закона Стокса. Почему приближенно? Потому что классическая формула Стокса выведена для идеально сферических тел. Однако реальные наночастицы, скорее всего, будут немного иной формы… Тем не менее, принцип остается тем же: "чем крупнее частица и чем выше вязкость среды, тем сильнее сопротивление ее движению". Для учета отклонений от сферической формы можно ввести поправочный коэффициент, и записать обобщенную формулу сопротивления так:
где:
- -6π, появляется как результат расчета сопротивления среды для сферической частицы, это коэффициент из классического закона Стокса, а минус указывает на направление силы сопротивления, она всегда противоположна относительному движению частицы относительно жидкости
- η (читается как "эта"), вязкость жидкости, в нашем случае - крови
- r, радиус частицы
- v, скорость частицы
- u, скорость окружающего потока
- k, поправочный коэффициент, отражающий отклонение формы частицы от идеальной сферической формы
Во-вторых, действует магнитная сила, которая тянет частицу в сторону области с более сильным магнитным полем, как правило, вбок к стенке сосуда. Эта сила зависит от свойств частицы и конфигурации магнитного поля. Если магнитная сила достаточно большая, частица начинает ускоряться в сторону сосуда. Если сопротивление крови велико, то движение будет медленным, а при равновесии скорость частицы останется стабильной.
Вернемся ко второму закону Ньютона. Если описать его более детальнее, а не вкратце, как в начале статьи, то он формулируется так: "ускорение, приобретаемое телом, прямо пропорционально равнодействующей силе, действующей на него, и обратно пропорционально его массе", и тогда можно описать такое уравнение:
где:
- m, масса частицы
- d(v)/d(t), производная, ускорение частицы
- F(sopr), сила вязкого сопротивления крови
- F(mag), магнитная сила, действующая со стороны внешнего поля
И тогда, уравнение движения частицы в кровотоке с учетом детализации по силе сопротивления примет новый вид (чуть позже в статье, я детализирую и 2-ую силу в уравнении):
Как внешний магнит влияет на движение наночастиц?
В отличие от сопротивления крови, магнитная сила действует не изнутри среды, а извне в случае применения внешнего магнита. Она возникает, когда частица обладает магнитными свойствами, например, если в ее состав входит железо или оксид железа. Тогда внешнее магнитное поле начинает втягивать такую частицу в сторону, где поле - сильнее. Чтобы появилась сила, необходимо наличие градиента, то есть изменения напряженности магнитного поля в пространстве. Частица стремится туда, где поле - сильнее. Это означает, что просто поднести магнит к коже недостаточно, нужен контролируемый градиент, чтобы частицы уверенно стягивались к нужной области сосуда.
В качестве реального практического примера можно сослаться на исследования, опубликованные в журнале "Nature": https://www.nature.com/articles/srep42314 , где показывают применение магнита с моделью "пупочной артерии":
где картинки, из статьи, отражают следующее:
- (a) пупочная артерия, внедренная в агарозный гель
- (b) схематическое изображение экспериментальной установки для магнитного наведения
- (c) сама экспериментальная установка, которая соответствует схеме из (b), на данной картинке красные стрелки указывают направление потока
Среди компонентов данной установки: электромагнит, имитируемая артерия, резервуар с суперпарамагнитными наночастицами (SPION) и перистальтический насос.
В целом, если изучить статью из Nature, то эффективность магнитного управления наночастицами в живых организмах уже была подтверждена в ряде "in vivo" исследований. Например, у кроликов с опухолями, куда через артерию вводились наночастицы SPION с химиотерапевтическим препаратом "митоксантрон", удавалось локально накапливать вещество в зоне воздействия магнитного поля.
Похожие результаты наблюдались и на мышиных моделях рака при введении наночастиц с доксорубицином, внешнее поле позволило заметно увеличить концентрацию препарата именно в опухолевой ткани.
Интересны и другие эксперименты, например, в модели инфаркта миокарда у крыс, туда вводились магнитные наношарики, несущие гены VEGF (фактор роста сосудов). Под действием управляемого магнита частицы концентрировались в зоне повреждения, ускоряя восстановление тканей.
Эти результаты подтверждают, что магнитное управление наночастицами может быть реализовано и в реальных биологических условиях. Но, тематика статьи более специфическая. Меня интересует не просто доставка препарата, а направленное накопление у атеросклеротической бляшки, которая находится внутри стенки артерии, где поток крови особенно сильный.
Чтобы понять, с какой силой магнит вытягивает наночастицу к стенке сосуда, нужно учесть два ключевых фактора:
- (1) насколько магнитной является сама частица, то есть, как сильно она реагирует на поле
- (2) как быстро меняется поле в пространстве, ведь сила возникает только в градиенте, а не в равномерном поле
С физической точки зрения, сила, действующая на частицу в магнитном поле, выводится из ее потенциальной энергии. При определенных предположениях (маленький размер, отсутствие собственного поля, слабая намагниченность) получается приближенная формула:
где:
- C, коэффициент, зависящий от объема частицы, ее магнитной восприимчивости и физических констант
- B, магнитная индукция
- выражение ∇B^2, градиент квадрата поля
Именно эта сила борется с сопротивлением крови, отклоняя траекторию частицы от основного потока и притягивая ее к бляшке.
Что можно еще прокомментировать по формуле? Коэффициент С - приближенный. Почему? Потому что, он объединяет свойства частицы и поля, которые в реальности сложно точно измерить или формализовать. Все очень сильно зависит от размеров и физических свойств наночастиц.
Далее, в этой формуле видно применение градиента квадрата магнитной индукции. Это не случайно, т.к. сила возникает из изменения плотности магнитной энергии в пространстве. Энергия взаимодействия магнитной частицы с внешним полем зависит от напряженности поля и свойств частицы.
У намагниченных частиц собственный магнитный момент отсутствует, но под действием внешнего поля в них индуцируется временный магнитный момент, и он пропорционален самому полю. А, энергия взаимодействия равна произведению магнитного момента и поля, то есть B * B = B^2, именно поэтому энергия пропорциональна квадрату поля.
Когда частица попадает в зону, где поле неравномерно, возникает градиент этой энергии. А сила, это как раз по-сути производная (градиент) по пространству от энергии. Поэтому в формуле и появляется ∇B^2, т.к. сила направлена туда, где магнитное поле усиливается, то есть туда, где магнитная энергия нарастает быстрее всего.
Таким образом, динамика наночастицы в кровеносном сосуде с внешним магнитным полем определяется балансом двух основных сил, сопротивления вязкой среды и магнитного притяжения. Это можно выразить через итоговое уравнение:
Итого, это уравнение описывает, как под действием вязкого торможения и магнитного притяжения изменяется скорость частицы. Если магнитная сила оказывается достаточно сильной, она способна преодолеть сопротивление среды и направить частицу к атеросклеротической бляшке. Именно в этом и заключается фундамент физической модели, лежащей в основе магнитоуправляемой доставки.