Сюжет игры Red Dead Redemption 2 разворачивается в Америке конца XIX века, где цивилизация распространяется во все уголки страны. После неудавшегося ограбления банда Датча ван дер Линде убегает от законников в горы, где планирует залечь на дно. Однако это не удаётся, и банда вынуждена путешествовать по просторам Америки в поисках денег и нового дома.
Некоторые события сюжета:
Банда грабит поезд, принадлежащий магнату Левиту Корнуоллу. В ответ на это Корнуолл нанимает агентов Пинкертона во главе с Эндрю Милтоном, чтобы поймать их.
После перестрелки с людьми Корнуолла в Валентайне банда Датча покидает Нью-Ганновер и переезжает в штат Лемойн. Там они встречают две враждующие между собой семьи Греев и Брейтуэйтов.
Датч пытается стравить семьи друг с другом, но Греи, узнав об этом, устраивают засаду, в которой погибает член банды Шон Макгуайр, а Брейтуэйты похищают сына Джона Марстона, Джека.
Банда принимает ответные меры против обеих семей и узнаёт, что Джек находится у главы преступного мира Сен-Дени — Анджело Бронте.
Артур и компания проводят детективную работу в окрестностях Сен-Дени и узнают, что Джека удерживает Бронте. Они противостоят Бронте и могут мирно договориться об освобождении Джека.
Попытка ограбления банка провалилась. Осия, лучший друг Датча и моральный компас, убит вместе с Ленни, членом банды, которую особенно любили Датч и Артур.
Джон схвачен полицией, а ключевые члены банды вынуждены скрываться.
Артур, Датч и Мика сбегают с корабля с золотом и спасаются на лодке. Однако лодка тонет во время шторма, и Артур, Датч и Мика оказываются выброшенными на небольшой остров Гуарма у берегов Кубы.
В финале Артур, ослабевший от болезни, умирает, любуясь прекрасным видом. Однако, если Артур решил пойти за деньгами, эта концовка меняется: Мика побеждает его и застреливает. В эпилоге действие игры переносится на несколько лет в будущее, где главным героем становится Джон Марстон
