В журнале Nature Communications появилась новая статья, посвященная изучению молекулярных механизмов смертельного генетического неврологического заболевания: болезни (хореи) Гентингтона (Хантингтона). Исследователи из Университета Томаса Джефферсона обнаружили белковый комплекс, который исправляет мутантную ДНК и может стать важным элементом терапевтической стратегии в борьбе с этим заболеванием.
Структура взаимодействия PCNA с FAN1
Сейчас, через дюжину с лишним лет после окончания, детали сериала «Доктор Хаус» подзабылись, однако в первое десятилетие века многие сострадали доктору Реми Хедли, она же Тринадцатая, великолепно сыгранной Оливией Уайлд. Эта героиня сериала носила в себе мутантный ген HTT – и когда-то должна была заболеть болезнью Гентингтона.
Это заболевание относится к числу полиглутаматных генетических болезней: в одном из генов последовательность ДНК начинает «заикаться», в ней появляется излишнее количество повторов CAG, кодирующих глутаминовую кислоту в белке. В случае гена HTT у людей с не мутантным (диким) типом гена HTT, который кодирует белок гентингтин, тоже есть такие повторы – и их число у каждого человека свое. Однако, если их число слишком большое (больше 36), то последовательность ДНК становится настолько длиннее, что приводит к смещению нитей ДНК, как у рубашки, пуговицы которой вставлены не в те петли, а в самой молекуле образуются патологические петли. В результате кодируемый белок гентингтин уже не может «собраться» в нужную конформацию и не выполняет свою функцию (которая, к слову, пока точно неизвестна). А мутантный белок оказывается токсичным для нейронов. В результате начинается поражение различных отделов мозга, начиная со стриатума. В итоге – смерть. Причем чем сильнее перекрывается порог в 36 повторов, тем раньше «стартует» заболевание.
Предыдущие исследования показали, что небольшие мутации в белке-нуклеазе под названием FAN1 могут ускорять или замедлять развитие болезни Гентингтона. Анна Плюценник предположила, что FAN1 может играть важную роль в удалении этих дополнительных патологических петель ДНК.
Проверка этой гипотезы при помощи криоэлектронной микроскопии показала, что это действительно так. Более того, «срезает» лишние CAG-петли в ДНК FAN1 не сама, а в комплексе с другим белком, PCNA. А обнаруженные ранее мутации нарушают работу и стабильность этого комплекса, образно выражаясь, тупят эти молекулярные ножницы – и болезнь Гентингтона начинается раньше.
Взаимодействие FAN1 и ДНК
Таким образом, молекулярным биологам удалось обнаружить ключевой белковый комплекс, занимающийся восстановлением нормальной структуры ДНК в случае полиглутаматных мутаций. И на него стоит обратить пристальное внимание в разработке новых терапевтических (или даже профилактических) стратегий в борьбе с этим недугом.
Текст: Алексей Паевский
F. Li et al, Structural and molecular basis of PCNA-activated FAN1 nuclease function in DNA repair, Nature Communications(2025). DOI: 10.1038/s41467-025-59323-y