Папа Лев X (1513—1521), взошедший на престол после Юлия II, происходил из рода Медичи и был вторым сыном Лоренцо Великолепного. Родившись под именем Джованни, он стал папой после беспрецедентного конклава без симонии — редкость для того времени. Согласно преданию, вскоре после своего избрания тридцатисемилетний Лев писал брату Джулиано: «Господь даровал нам папство, так будем же им наслаждаться». Хотя достоверность этих слов вызывает сомнения, они отражают общее отношение нового понтифика к своему сану и жизни. В отличие от Александра VI, Лев X не склонялся к распутству и оргиям. Продажа индульгенций и церковных должностей продолжалась, но при этом папа проявлял истинное благочестие, серьёзно исполнял религиозные обязанности и строго постился два раза в неделю. Несмотря на это, он скорее был правителем эпохи Ренессанса, нежели традиционным духовным лидером.
Лев X славился своей просвещённостью и покровительством искусствам. Он показывал себя утонченным ценителем и щедрым меценатом, превосходящим в этом даже своего отца. Будучи страстным охотником, он выезжал на охоту вместе с дружиной в 300 человек. Известен он был и как великолепный гурман — устраивал пышные пиры и с радостью посещал аналогичные у своих друзей. В 1494 году, когда семья Медичи была изгнана из Флоренции, Джованни совершил путешествие по Франции, Германии и Нидерландам, где встретился с Эразмом Роттердамским. Спустя шесть лет он вернулся в Рим и быстро приобрёл влияние в курии. К 1512 году Лев успешно восстановил власть Медичи во Флоренции, которой, по сути, управлял во время своего понтификата.
Его правление отличалось пышностью и масштабными торжествами. Процессия из ещё не достроенного собора Святого Петра к Латеранскому собору превзошла все ранее виденные в Риме церемонии. Несмотря на страдания от фистулы и геморроя, папа ехал верхом на снежно-белом коне в окружении 112 конюхов и многочисленных кардиналов, прелатов, послов, а также конных и пеших отрядов. Папские казначеи щедро разбрасывали золотые монеты среди толпы. Однако это было только начало: Лев заказал в Брюсселе гобелены из шелка и золотых нитей по рисункам Рафаэля, заплатив за них 75 000 дукатов — теперь эти произведения находятся в Музее Виктории и Альберта. Кроме того, он вдвое превысил эту сумму, оплачивая празднества по случаю свадьбы своего младшего брата Джулиано Медичи и Филиберты Савойской, тётки французского короля Франциска I. Папа также поручил Микеланджело создание нового фасада церкви Святого Лаврентия во Флоренции — семейной усыпальницы Медичи, из-за чего была проложена дорога длиной 120 миль к тосканским каменоломням. Проект был прекращён по финансовым причинам, а Лев критиковал художника за трудности в работе. Вместо этого он инициировал строительство капеллы Медичи в том же здании, которая была завершена в годы понтификата его кузена Климента VII.
Особое внимание папа уделял развитию науки и образования. Он возродил Римский университет (Сапиенцу), который не функционировал последние тридцать лет, назначил около сотни преподавателей и значительно расширил перечень дисциплин, включив в него медицину, математику, ботанику и астрономию. Были учреждены кафедры греческого и древнееврейского языков, каждая с отдельным печатным станком. Лев X даже способствовал развитию театрального искусства, ранее неизвестного в Риме, поставив среди прочих пьес комедию своего близкого друга кардинала Биббиены, которая привнесла свежесть благодаря шуткам на сексуальные темы.
Многим известно о практике продажи индульгенций, но к XVI веку она вышла из-под контроля. Папа Лев X, известный своим утонченным вкусом и склонностью к роскоши, не стеснялся использовать сомнительные методы для их достижения. В итоге он принял решение распространять индульгенции, назначив на этот пост в Германии доминиканского монаха Джона Тезтеля, который отвечал за продажу отпущения грехов и обещал будущую прощение за поступки.