Когда эмоции и настроение человека неадекватны реальности, психиатры говорят об аффективных расстройствах.
При самом, пожалуй, известном (спасибо Канье Уэсту) заболевании этой группы — биполярном аффективном расстройстве (БАР) — у пациента без связи с окружающей действительностью чередуются фазы депрессии и мании.
Для лечения таких расстройств есть отдельный класс лекарств — нормотимики, задача которых — стабилизировать настроение и предотвратить его резкие перепады. Насколько бы эта задача не казалась сложной, нормотимики работают.
Об этом мы сегодня и поговорим!
Можно по отдельности представить себе лекарства, которые убирают депрессию (антидепрессанты) и те, которые убирают манию (антипсихотики), но как найти средство, которое бы отменяло само переключение между этими патологиями? Неужели и само переключение между настроениями имеет молекулярные мишени для удара?
Но как ни странно средства, устраняющие устойчивые изменения настроения, есть, и (что совсем не странно) мы почти не понимаем молекулярные механизмы их работы. Причём многие из этих средств — очень грубые и неспецифические, имеющие широкий спектр побочек, в том числе не касающихся нервной системы. С нормотимиками связана и ещё одна загадка: многие из них также действуют как антиконвульсанты и поэтому используются для лечения эпилепсии. Откуда вдруг такое странное совпадение в терапии между этими не очень близкими заболеваниями — неясно, и гипотезы, пытающиеся объяснить эту связь, пока не выдерживают серьёзной критики.
Соли лития
Первым успешным классом нормотимиков стали соли щелочного металла лития. Психический эффект лития был известен еще с античных времен. Первым, кто (почти) научно доказал его эффективность, стал австралийский врач Джон Кейд в конце 1940-х. Именно он заметил симптомы маниакальной фазы у больных с нарушением работы щитовидной железы (метаболизм йода имеет сильное влияние на психику: например, гипертиреоз вызывает симптомы, напоминающие генерализованное тревожное расстройство и манию; а гипотиреоз наоборот — депрессивные симптомы). Ранее, в XIX веке, с помощью солей лития лечили подагру, которая приводит к накоплению мочевой кислоты в организме. После долгих и сейчас довольно странно выглядящих экспериментов с мочой маниакальных больных и морскими свинками Джон Кейд предположил что причина заболевания — некая “психическая подагра” и попробовал полечить солями лития бедных животных. Животные после такого лечения не реагировали на раздражители, даже болевые, а их подвижность и аппетит значительно снизились — так Кейд установил психотропные свойства солей лития.
Тогда Джон Кейд решил и дальше испытывать на свинках разные соли лития, прежде всего карбонат. Через два часа после введения тестируемого препарата у животных наблюдалось состояние летаргии, которое исчезало еще через два часа. Теперь врач задумался о пользе солей лития для маниакальных пациентов. Вначале он по заветам Гиппократа испытал на себе цитрат лития. Испытание обошлось без последствий, хотя, конечно же, это не было доказательством его безопасности. Не мудрствуя лукаво, врач прописал 1200 мг цитрата лития в день больному мужчине в прогрессирующей на протяжении пяти лет маниакальной фазе. Мужчине стало легче буквально за пять дней, и он покинул больницу. Кейд прописал ему постоянный прием карбоната лития, так как он вызывал меньшую тошноту, чем цитрат.
Затем Кейд провел ряд испытаний на пациентах с маниакальной и депрессивной симптоматикой и меланхолической депрессией. Результаты этих исследований были опубликованы в 1949 году в The Medical Journal of Australia в статье под названием «Соли лития в лечении психотического возбуждения». Кейд даже выдвинул теорию, что маниакальное расстройство вызвано дефицитом лития в организме, что, конечно же, не подтвердилось.
Использование солей лития в психиатрии было отодвинуто до конца 1960-х годов из-за успеха нейролептиков и антидепрессантов. Несмотря на то, что многие психиатры стали бороться за их одобрение с органами здравоохранения, препарат лития был впервые одобрен FDA лишь в 1970 году, показав преимущество для маниакальных больных перед хлорпромазином.
Механизм действия солей лития на нервную систему весьма обширен и сложен. В первую очередь литий — это антагонист натриевых каналов, из-за чего ухудшается нервная проводимость в нервных и мышечных клетках — отсюда мышечная слабость. Литий также влияет на метаболизм и транспорт некоторых моноаминов (серотонин, норадреналин). Ещё он может блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола — вещества, регулирующего чувствительность нейронов.
В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств также лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы (GSK-3) — важный фермент для модуляции психической активности.
Как итог: соли лития действительно помогают больным с биполярным аффективным расстройством, если принимать их на постоянной основе. Эффективность лития для лечения хронической депрессии не была доказана. Нежелательные явления — тошнота, боли в желудке и диарея. Кроме того, наблюдаются расстройства со стороны ЦНС в виде тремора, астении, головокружения и депрессии. Применение препаратов лития также ассоциировано со снижением почечной функции, развитием гипотиреоза (нарушения выработки гормонов щитовидной железы) и гиперкальциемии (повышением концентрации ионов кальция в крови). Вследствие чего перед их применением и после начала приема необходимо проходить обследование состояния щитовидной железы и уровня гормонов. Поэтому препараты лития выписываются пациентам с большой осторожностью.
Вальпроевая кислота и ее соли
Вальпроевая кислота — 2-пропилвалериановая кислота — была впервые синтезирована в 1881 году, но не находила фармакологического применения из-за того, что плохо растворяется в воде; но хорошо — в жирной среде, и поэтому использовалась как промышленный органический растворитель. После Второй мировой войны ее стали применять как растворитель для лекарств. Это и стало ключом к открытию её фармацевтических свойств.
В 1963 году Джордж Карраз и его коллеги изучали противосудорожную активность производных спазмолитика келлина. Неожиданно они обнаружили, что активность у исследуемого состава есть, но она не связана с дозировками келлина. Оказалось что всё дело в вальпроевой кислоте, в которой его растворяли. После того, как Карраз и члены его команды узнали, что вальпроевая кислота обладает противоэпилептическим эффектом, они синтезировали вальпромид (Depamide ®) и вальпроат натрия, производные вальпроевой кислоты.
Ряд исследований показал пользу вальпроевой кислоты для лечения не только эпилепсии, но и биполярного расстройства. В итоге популярность набрали препараты из вальпроевой кислоты, вальпроата натрия и их смеси (дивалпроекс натрия). Препараты стали доступны в Европе с конца 60-х и начала 70-х годов, а в 1983 вальпроат был одобрен в США. Рост популярности производных вальпроевой кислоты для лечения расстройств настроения совпал с введением в практику солей лития. Количество назначений производных вальпроевой кислоты росло вплоть до 1990-х, а затем стало снижаться из-за появления атипичных антидепрессантов и антипсихотиков.
Существует ряд гипотез о механизме действия вальпроевой кислоты. В чем-то он похож на действие солей лития, например через воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы. Кроме того, есть исследования, доказывающие действие солей вальпроевой кислоты на ГАМК-А рецепторы, либо на ферменты, утилизирующие ГАМК.
Вальпроевая кислота — сильный тератоген (то есть вызывает пороки развития плода), поэтому беременным и даже просто женщинам детородного возраста назначается лишь тогда, когда все остальные возможности терапии уже исчерпаны.
Производные карбамазепина
Карбамазепин — трициклическое противосудорожное соединение — был разработан в конце 1950-х годов в лабораториях компании JR Geigy в Базеле. Его эффективность для лечения эпилепсии и седативные свойства были доказаны рядом исследований в 1960-х годах.
Впервые карбамазепин стал применяться в Японии для лечения биполярного расстройства из-за нехватки в больницах солей лития. Доктора Такэдзаки и Ханаока сообщили о эффективности карбамазепина для лечения биполярного расстройства в статье, опубликованной на английском языке в 1971 году. Преимущества карбамазепина в лечении биполярного аффективного расстройства продолжили изучать и другие японские врачи, такие как Теруо Окума.
Другой препарат из этого класса — окскарбазепин — тоже был синтезирован в 1960-х годах, однако был одобрен к применению в разных странах только в 1990–2000-е годы. От карбамазепина он структурно отличается только наличием дополнительного атома кислорода. В некоторых тестах показал даже чуть большую эффективность, чем у предшественника, однако тут необходимы дополнительные клинические испытания. Механизм действия производных карбамазепина не изучен до конца, но уже известно, что их эффекты обусловлены в том числе блокированием натриевых каналов в нейронах ЦНС.
Другие противосудорожные и антипсихотические нормотимики
Здесь следует отметить ряд других важных препаратов-нормотимиков.
- Ламотриджин — гетероциклическое соединение, синтезированное в начале 1980-х годов в Wellcome Research Laboratories в рамках программы по разработке новых противоэпилептических средств. Был окончательно одобрен FDA в 1994 году как лекарство от эпилепсии. Врачи также отметили, что препарат улучшает настроение и коммуникативные навыки у проходящих лечение пациентов с эпилепсией. За период 1990-х годов была доказана его эффективность при лечении биполярного расстройства. Наконец, было подтверждено, что комбинация лития и ламотриджина безопасна и полезна при рефрактерной биполярной депрессии. Ламотриджин селективно связывает и ингибирует потенциал-чувствительные натриевые каналы, стабилизируя пресинаптические нейронные мембраны и ингибируя пресинаптическое высвобождение глутамата и аспартата. Однако до конца механизм его действия не изучен. Также существует теория, что ламотриджин может взаимодействовать с потенциал-чувствительные кальциевыми каналами, что приводит к его широкому спектру активности.
- Габапентин был одним из первых противоэпилептических препаратов третьего поколения, который изучался при биполярном расстройстве, для лечения мании. По строению сходен с молекулой ГАМК (GABA) — отсюда и название. Однако исследования не показывают его существенного влияния на ГАМК-систему. По имеющимся данным габапентин — это блокатор кальциевых каналов с рядом побочных влияний на ЦНС, в результате чего применяется и для лечения нейропатической боли.
- Топирамат был открыт в 1979 году. Первоначально он был синтезирован как гипогликемическое средство (снижающее уровень глюкозы). Фактически, топирамат — это сахар, производное фруктозы. Узнав, что его потенциальная эффективность при диабете ограничена, исследователи изучили топирамат на моделях животных с различными заболеваниями и доказали его противосудорожную эффективность на крысах. Эффективность в качестве нормотимика пока вызывает вопросы.
- Блокаторы кальциевых каналов. Открытые в 1960-х годах, такие препараты как верапамил, нифедипин, нимодипин и их последующие производные могут применяться в качестве альтернативной терапии биполярного расстройства и эпилептических припадков.
Уникальные биохимические свойства атипичных антипсихотиков (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, арипипразол, азенапин и карипразин) также позволили использовать их в качестве стабилизаторов настроения. Их стали применять в этом направлении благодаря способности антагонизировать дофаминовые рецепторы, а также воздействовать на многие системы нейротрансмиттеров. Поэтому оланзапин и кветиапин уже стали “классикой жанра” при биполярном расстройстве.
Больше о нейрофармакологии в психиатрии читайте на нашем сайте!