Исторические заметки о влиянии мозга на процесс овуляции
Кто из исследователей внес вклад в изучение процесса овуляции?
В 1797 году Джон Хейтон (1775-1823) рассказал Королевскому обществу о своем наблюдении, что у кроликов половой акт происходит «в результате симпатии яичниковых пузырьков, которые увеличиваются, выпячиваются и лопаются» . Хейтон отверг гипотезу о том, что сперма непосредственно стимулирует яичник к высвобождению яйцеклетки, потому что он перерезал фаллопиевы трубы. Он предположил, что "симпатия" или перекрестные помехи между влагалищем и яичниками через нервную систему вызывают овуляцию. Изучение роли мозга в овуляции ускорилось в начале 20-го века. В 1936 году Маршалл и Верни индуцировали овуляцию, пропуская электрический ток через мозг кролика. Год спустя Харрис усовершенствовал эту работу, вызвав овуляцию, стимулируя гипоталамус электрическим током. Было также постулировано, что нервный сигнал необходим для овуляции у животных, которым не требуется совокупление для овуляции, то есть, имеющих спонтанную овуляцию. У людей и многих животных (приматы, овцы, грызуны и др.) овуляция происходит спонтанно в конце фолликулярной фазы репродуктивного цикла. Изучение спонтанной овуляции стало возможным, когда были разработаны такие методы, как анализ вагинального мазка, позволяющий отслеживать стадии цикла. В 1950 году Эверетт и Сойер задержали спонтанную овуляцию, анестезировав крыс фенобарбиталом во второй половине дня начала течки. У контрольных животных овуляция произошла между 1 и 2 часами ночи в утро течки (свет выключается в 19 часов), но анестезия задерживала овуляцию на 24 часа, если вводилась в критический период (15-17 часов до выключения света) то есть накануне. Авторы исследования предположили, что нервный сигнал инициировал спонтанную овуляцию в этот период. Восемь лет спустя Кричлоу напрямую стимулировал гипоталамус, чтобы вызвать «спонтанную» овуляцию. В 1950-х годах патологии гипоталамуса были впервые связаны как с гипогонадизмом, так и с преждевременным половым созреванием у людей, что еще больше подтвердило их центральную роль в регуляции фертильности. Изучение роли мозга в репродукции не происходило изолированно, так как роль гипофиза также возрастала. В 1921 и 1922 годах Эванс и Лонг отметили, что инъекция экстракта гипофиза в брюшную полость крыс приводит к увеличению их яичников и нарушению эстральных циклов. Точно так же хирургическое удаление гипофиза вызывало атрофию яичников, а трансплантация гипофиза под гипоталамус (место расположения гипофиза - турецкое седло) восстанавливала циклы и спонтанную овуляцию. Однако при пересадке гипофиза за пределы турецкого седла репродукция не восстанавливалась. Эти исследования подтвердили две ранние гипотезы: во-первых, гипофиз важен для размножения у видов со спонтанной овуляцией, а во-вторых, связь с гипоталамусом необходима для гипофизарного контроля размножения.
Взаимодействие репродуктивной, эндокринной и иммунной системами организма
Кто из исследователей доказал, что овуляцию можно рассматривать как реактивное воспаление?
Взаимодействие между репродуктивной, эндокринной и иммунной системами хорошо известно , практически с тех пор, как L. Espey впервые определил овуляцию как воспалительную реакцию в 1980 году. Известно, что эстрогены, андрогены и прогестерон связаны с их ролью в репродукции, несмотря на их участие в широком спектре других физиологических функций, включая влияние на мозг.
Какие эндокринные механизмы процесса овуляции?
У млекопитающих эстрадиол в яичниках связан с индукцией овуляции , причем, этот гормон по-разному регулирует пульсирующий и режимы всплеска высвобождения гонадотропин-стимулирующего-гормона (GnRH) посредством отрицательной и положительной обратной связи соответственно. Этот контроль вращается вокруг оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" , которая работает в рамках традиционной обратной связи гомеостаза половыми стероидами от гонад у мужчин и большую часть времени у женщин. Исключением является поздняя фолликулярная фаза у женщин, когда обратная связь гомеостаза приостанавливается, а положительная реакция обратной связи на эстрадиол инициирует всплески GnRH перед овуляции и выделение лютеинизирующего гормона (LH).
Каким образом эстрадиол связан с гонадотропин стимулирующим гормоном?
Нейроны GnRH образуют последний общий центральный выходной путь, контролирующий фертильность у позвоночных. Их выход регулируется главным образом обратной связью гомеостаза половых стероидов. То, что эстрадиол может иметь как отрицательную, так и положительную обратную связь при высвобождении гонадотропин-стимулирующего гормона (GnRH), было известно на протяжении десятилетий. Подавляющее большинство исследователей изучали эффекты введения эстрогенов in vivo . За последнее десятилетие во многих системах, как нейронов. так и других клеток, накопились доказательства того, что в дополнение к традиционному геномному действию через рецепторы факторов транскрипции, стероиды могут также быстро инициировать эффекты через сигнальные каскады, обычно связанные с клеточной мембраной.
Какие гормоны отвечают за стимуляцию секреции эстрадиола?
Поддержка гипотезы контроля овуляции и репродукции со стороны гипофиза и гипоталамуса продолжала расширяться на протяжении XX века. Долгое время считалось , что стимулирующий-фактор в гипоталамусе инициирует высвобождение гипофизарных гормонов для контроля репродукции. К 1971 году Шалли выделил 11,4 мг GnRH из гипоталамуса 240 000 свиней. Этот GnRH вырабатывался и высвобождался небольшой популяцией (800–2500 нейронов у млекопитающих), рассеянной по пре-оптической области и переднему гипоталамусу. Многие из этих нейронов проецируются и стимулируют секрецию GnRH в срединное возвышение, откуда он переносится по длинным портальным сосудам в капиллярное русло передней доли гипофиза. Там GnRH связывается с рецепторами гонадотропных гормонов гипофиза, вызывая высвобождение двух гормонов, стимулирующего фолликулы гормона (FSH) и LH. Высвобождение этих гормонов стимулирует созревание фолликулов и выработку половых стероидов в яичниках. Стероиды яичников обеспечивают обратную связь с гипофизом и гипоталамусом, чтобы регулировать высвобождение гормонов. В совокупности гипоталамус, гипофиз и яичники контролируют сложные гормональные взаимодействия для того, чтобы точно координировать репродуктивный цикл
Синтез эстрадиола
Где и как синтезируется эстроген?
Исследователи выявили зоны синтеза 17β-эстрадиола вне яичников и показали его роль, например, в нейронах, поджелудочной железе и костях. Был доказан синтез 17β-эстрадиола в лимфатической системе желудочно-кишечного тракта, а также в подмышечных и паховых лимфатических узлах. В яичнике экспрессия генов стероидных гормонов делится на 2 разных типа клеток: группу клеток в яичнике, которые окружают фолликул клетки и где синтезируются андрогены, и гранулезные клетки, где андрогены превращаются в эстрогены. Это разделение пути образования стероидов в двух разных типах клеток рассматривается, как важный механизм контролируемого синтеза андрогенов и эстрогенов.
Эстрадиол как регулятор активности центральной нервной системы
Почему эстрадиол можно считать важным модулятором активности центральной нервной системы?
Мозг является мишенью для половых стероидных гормонов, таких как тестостерон и эстрадиол, которые синтезируются в половых железах и транспортируются в мозг с помощью системы кровообращения. Половые стероидные гормоны, такие , как сильнодействующий эстроген 17β-эстрадиол, сравнительно недавно начали признаваться важными модуляторами нервной системы. В тканях мозга мужчин тестостерон, синтезируемый яичками плода, превращается в эстрадиол, который регулирует несколько аспектов развития нейронов, включая генез дендритов и аксонов, необходимый для адекватной генерации функциональных цепей нейронов. Кроме того, мозг самостоятельно может синтезировать стероиды и выделять ферменты, необходимые для образования тестостерона из холестерина. В свою очередь тестостерон подвергается метаболизму в головном мозге в эстрадиол с помощью ароматазы и в дигидротестостерон с помощью 5α-редуктазы. Маскулинизирующие эффекты тестостерона в головном мозге опосредованы его метаболитами, эстрадиолом и дегидротестостероном.
Какую роль играет эстрадиол в образовании и росте аксонов нейронов?
В культурах гипоталамуса, приготовленных до пика продукции тестостерона семенниками плода, женские нейроны развиваются быстрее, чем мужские, и это связано с более высокой экспрессией Нейрогенина 3 (Ngn3; Neurog3) в женских нейронах, способствующего образования отростков нейронов. Эстрадиол увеличивает экспрессию Ngn3 и генез нейритов в мужских нейронах. Однако эстрадиол не влияет на экспрессию Ngn3 и нейритогенез в женских нейронах. Существует несколько возможных объяснений различной реакции мужских и женских нейронов на экзогенный эстрадиол в регуляции нейритогенеза. Важным фактором является то, что женские нейроны более дифференцированы и экспрессируют более высокие уровни Ngn3, чем мужские, при воздействии эстрадиола, поэтому они потенциально менее чувствительны к этому гормону. Кроме того, исследования показали, что ингибитор ароматазы - летрозол снижал экспрессию Ngn3 и нейритогенез в женских нейронах и что экзогенный эстрадиол способен стимулировать экспрессию Ngn3 и нейритогенез при обработке этих клеток летрозолом. Это говорит о том, что внутренняя продукция эстрадиола женскими нейронами вызывает как нечувствительность к экзогенному эстрадиолу, так и их более высокую морфологическую дифференцировку. Другими словами, эффект потолка эндогенного эстрадиола может объяснять неэффективность экзогенного эстрадиола для дальнейшего стимулирования генеза аксонов. Аналогичная ситуация наблюдалась в органо-типических культурах гиппокампа самок крыс, где локальная продукция эстрадиола предотвращала влияния экзогенного эстрадиола на образование синапсов дендритных шипиков. Эстрадиол активирует генез аксонов с помощью различных сигнальных механизмов, которые могут включать рецептор эстрогена α (ERα), рецептор эстрогена β (ERβ) или рецептор 1 эстрогена, связанный с G-белком (GPER) . Различия в передаче сигналов эстрадиола в мужских и женских нейронах можно считать причиной половых различий в образовании аксонов с помощью эндогенного эстрадиола, поскольку его уровни в исходных условиях не различаются между культурами первичных нейронов мужского и женского гиппокампа. Напротив, экспрессия рецепторах эстрогена в базовых условиях выше в женских нейронах, чем в мужских нейронах.
Какие психоневрологические расстройства связаны с влиянием эстрадиола на полосатое тело?
Пол и действие гормонов являются важными биологическими переменными для многих расстройств, связанных с полосатым телом, включая болезнь Паркинсона, синдром Туретта, тревогу и наркоманию. 17β-эстрадиол (эстрадиол) - мощный эндогенный эстроген, особенно вовлечен во влияние на поведение, опосредованное полосатым телом, как в острых, так и в более длительных периодах времени .
Какое влияние оказывает эстрадиол на систему дофамина?
Эстрадиол резко и быстро регулирует высвобождение дофамина у женщин и обратный захват дофамина у мужчин. У женщин эстрадиол быстро усиливает действие кокаина на высвобождение дофамина, вероятно, за счет активации рецепторов эстрогена (ERβ). Эффект эстрадиола у мужчин не наблюдается при селективной активации подтипа рецептора. Большой объем работ продемонстрировал, что эстрадиол действует непосредственно на ткань гамма-аминомасляной кислоты полосатого тела, активируя окончания окончания нейронов и способствуя высвобождению дофамина в полосатом теле.
Какое влияние оказывают эстрадиол на гиппокамп?
В начале 90-х прошлого века серия статей, описывающих влияние эстрогенов на морфологию и пластичность нейронов в гиппокампе изменила , парадигму в области нейроэндокринологии. Эти публикации продемонстрировали, что плотность дендритных шипиков на пирамидальных нейронах СА1 в гиппокампе колеблется в течение репродуктивного цикла самок крыс и увеличивается у самок крыс с двусторонним удалением яичников при экзогенной обработке эстрадиолом. Другая работа показала, что эстрадиол усиливает возбуждающую пластичность синапсов гиппокампа и защищает его нейроны от токсичности, вызванной лекарствами.
Какой механизм влияния 17β -эстрадиола на обучение и память?
Половые стероидные гормоны оказывают широкий спектр эффектов, в том числе на обучение и память. Было показано, что 17β-эстрадиол (E 2), наиболее мощный и распространенный циркулирующий эстроген, регулирует функцию гиппокампа, билатеральной медиальной структуры височной доли с обширными связями с многочисленными корковыми и подкорковыми областями мозга. У обоих полов гонады являются основными местами выработки 17β-эстрадиола, который традиционно считался половым гормоном. Однако, последние исследования свидетельствуют о том, что 17β-эстрадиол синтезируется и вне половых желез и регулирует функцию клеток, расположенных вблизи выделяющих эстроген регионов.
Эстрадиол и психоневрологические расстройства
Какое влияние оказывает эстрадиол на шизофрению и рекуррентную депрессию?
Было показано, что 17β-эстрадиол, является мощным модулятором нервной системы, оказывающим положительное влияние на когнитивные процессы, включая обучение и память, а также на настроение. Влияние 17β-эстрадиола, основного биологически активного эстрогена, на когнитивные функции, как полагают, частично обусловлено активацией специфических сигнальных путей, что приводит к изменениям числа дендритных шипиков и перемещению ключевых белков синапсов. Лечение 17β-эстрадиолом оказывает благотворное влияние на пациентов с диагнозом шизофрении или большого депрессивного расстройства, когда оно назначается в качестве дополнительного лечения к антипсихотикам. Исследования на основе кремния также показали, что многие соединения на основе эстрогена оказывают благотворное влияние на протекание шизофрении и биполярного аффективного расстройства. Используя основанный на экспрессии лекарственный мониторинг клеток-предшественников нейронов, полученных из индуцированных стволовых клеток (iPSCs), полученных от шизофреников, было обнаружено, что эстроген (эстриол) обращает вспять транскрипционную сигнатуру, связанную с шизофренией. 17β-эстрадиол также способен изменять распределение эндогенного DISC1. Интересно, что данные исследований указывают на то, что 17β-эстрадиол снижает содержание эндогенного DISC1 в синапсах. Это согласуется с тем, что эндогенный DISC1 действует, ограничивая образование шипиков. Потеря глутаматергических синапсов считается ключевой клеточной патологией, связанной с психоневрологического расстройствами, включая шизофрению и большое депрессивное расстройство. Генетические и клеточные исследования этих расстройств с использованием систем in vivo и in vitro подтвердили роль нарушения функции возбуждающих синапсов в патогенезе этих расстройств. Эстроген - 17β-эстрадиол, способен ослабить выраженность многих симптомов психоневрологических расстройств. Например, он может восстанавливать количество дендритных шипов в клеточной модели, которая повторяет потерю синапсов, связанную с шизофренией и большим депрессивным расстройством.
Расстройства тревожного спектра у мужчин и женщин
Почему женщины в большей степени, чем мужчины подвержены расстройствам тревожного спектра?
Женщины по сравнению с мужчинами подвержены более высокому риску развития расстройство тревожного спектра, например, посттравматического стрессового расстройства. Женщины и мужчины отличаются своими психофизиологическими реакциями во время формирования условных рефлексов и угасания страха. Кроме того, скорость формирования условных рефлексов и угасание страха зависит от фазы менструального цикла.
Какие механизмы развития тревожности и фобий с точки зрения теории Павлова?
Механизмы развития тревожности и расстройств, ассоциированных со страхом, связаны с нарушенным обучением его угасанию и сохранением в памяти. Теория формирования условных рефлексов Ивана Петровича Павлова и угасание страха можно считать трансляционной моделью, которая исследует механизмы, лежащие в основе угасания страха и консолидации его в памяти.
Влияние эстрогена на угасание условных рефлексов и память
Как влияет уровень эстрогена на сохранение тревожных переживаний в памяти?
Женщины с нормальным циклом, проходящие обучение угасанию, находясь в естественно высоком уровне эстрогена, показали облегченное сохранение памяти угасания по сравнению с женщинами в состоянии низкого эстрогена (Zeidan M., et.al., 2011). В одном из обзоров литературы была отмечена последовательность предменструального обострения симптомов тревоги и защитное действие эстрадиола на припоминание обучения угасанию у здоровых женщин (Nillni Y., et.al., 2021).
Почему женщины более склонны к развитию синдрома посттравматического стрессового расстройства?
У женщин с посттравматическим стрессовым расстройством уровни эстрогена связаны с дефицитом угасания негативных воспоминаний в памяти (Pineles S., et.al., 2016). Однако, более высокие уровни эстрадиола защищают от негативного влияния симптомов этого синдрома, усиливая привыкание во время условно-рефлекторного страха и угасания (Sartin-Tarm A,, et.al., 2020). Это предполагает потенциал для использования эстрадиола в качестве дополнения к современным методам лечения посттравматического стрессового расстройства.
Можно ли использовать эстрадиол для лечения синдрома посттравматического стрессового расстройства?
Психофизиологическом исследования показали, что введение таблетки эстрадиола перед обучением угасанию значительно улучшило память угасания у здоровых женщин. Это , поддерживает гипотезу о том, что обучение угасанию и память могут быть улучшены путем экзогенного введения эстрадиола.
Влияние эстрадиола на функциональную активность мозга в период угасания реакции страха
На активность каких регионов мозга влияет эстрадиол во время угасания реакции страха?
Отмечено влияние эстрадиола во время и после обучения угасанию страха на несколько регионов и сетей нейронов мозга. Исследователи наблюдали введения экзогенного эстрадиола на обучение угасанию на биологическом уровне, в основном на вентромедиальную префронтальную область (vmPFC). Женщины с более высоким эндогенным эстрадиолом показали повышенную активацию vmPFC во время обучения угасанию (Zeidan M., et.al., 2011). Во время теста на сохранение памяти ,было обнаружено влияние эстрадиола на дорсальную область передней поясной коры (dACC), которая вовлечена в когнитивные и эмоциональные процессы (Wen, Z., et.al., 2021).
Литература
Nillni YI, Rasmusson AM, Paul EL, Pineles SL. The impact of the menstrual cycle and underlying hormones in anxiety and PTSD: what do we know and where do we go from here? Curr Psychiatr Rep. 2021;23:8.
Pineles SL, Nillni YI, King MW, Patton SC, Bauer MR, Mostoufi SM, et al. Extinction retention and the menstrual cycle: different associations for women with posttraumatic stress disorder. J Abnorm Psychol. 2016;125:349–55.
Sartin-Tarm A, Ross MC, Privatsky AA, Cisler JM. Estradiol modulates neural and behavioral arousal in women with posttraumatic stress disorder during a fear learning and extinction task. Biol. Psychiatr Cogn Neurosci Neuroimaging. 2020;5:1114–22.
Wen, Z., Hammoud, M. Z., Scott, J. C., Jimmy, J., Brown, L., Marin, M. F., ... & Milad, M. R. (2021). Impact of exogenous estradiol on task-based and resting-state neural signature during and after fear extinction in healthy women. Neuropsychopharmacology, 46(13), 2278-2287.
Zeidan MA, Igoe SA, Linnman C, Vitalo A, Levine JB, Klibanski A, et al. Estradiol modulates medial prefrontal cortex and amygdala activity during fear extinction in women and female rats. Biol Psychiatr. 2011;70:920–7.