Мания

Терминология

Что понимается под термином "мания"?

Мания – синдром аффективного расстройства, представляющий собой эпизодический подъем настроения, ускоренного мышление, сокращение времени сна, изменения поведения с повышенной двигательной активностью.

История

Какие основные симптомы мании выделял Эмиль Крепелин?

В своем первоначальном описании "маниакально-депрессивного безумия" Эмиль Крепелин предположил, что структура мании основана на трех фундаментальных клинических симптомах: эйфории, напористой речи и повышенной активности (Kraepelin E., 1913).

Как менялось отношение к диагностике мании на протяжении 20-го века?

На протяжении почти всей первой половины 20-го века ни одному из этих симптомов, не психиатры не отдавали приоритета над другим, что позволяло диагностировать манию без какого-либо повышения настроения. Во второй половине ХХ столетия, с появлением новых классификаций психических расстройств и выделения их клинических критериев приоритет при выделении мании стал отдаваться повышенному, экспансивному или раздражительному настроению по сравнению с другими маниакальными симптомами. Эти рабочие определения были основаны на консенсусе экспертов, а не на эмпирических данных (Benazzi F.et.al., 2007).  В некоторых исследованиях повышенная общительность и сексуальность были связаны с основными чертами мании, тогда как в других они составляли отдельный фактор.

Эпидемиология

Какая распространенность мании?

Периодически возникающие маниакальные состояния в рамках биполярного аффективного расстройства как минимум встречаются у 3–6% населения мира.

В структуре каких психоневрологических расстройств может встречаться мания?

Обычно мания  характерна для биполярного расстройства I типа, однако,  она возникает и после очаговых поражений головного мозга, что известно, уже в течение почти столетия. Например, мания может развиться и у больных с органическими поражениями мозга: включая инсульт, черепно-мозговую травму или опухоли.  Неврологические расстройства могут вызывать «вторичную» манию. Врачи должны различать вторичную манию от первичного, идиопатического маниакально-депрессивного заболевания (биполярного аффективного расстройства). В дополнение к соматическим  и вызванным наркотиками причинам вторичной мании, неврологические расстройства  обычно развиваются у пожилых пациентов, у которых может отсутствовать семейная история биполярного аффективного расстройства . Неврологические причины мании включают фокальные повреждения  в правой базально-височной или нижней фронтальной области, Инсульты или опухоли вблизи гипоталамуса , болезнь Хантингтона и другие нарушения движения, рассеянный склероз и  заболевания белого вещества, травма головы, инфекции, такие как сифилис нервной системы и болезнь Крейтцфельдта-Якоба , и лобно- височная деменция  могут быть причиной мании.  Можно сказать, пациенты с  манией требуют оценки, которая включает в себя тщательный сбор анамнеза неврологическое обследование, визуализацию мозга и другие  тесты.

Какую роль играют сосудистые заболевания мозга в генезе мании?

Появление мании в позднем возрасте достаточно часто связано с нарушениями мозгового кровообращения и , напротив, маниакальные состояния способствуют прогрессивному течению сосудистых заболеваний мозга. Обычно мания проявляется при органическом поражении мозга ( инсульты, травмы, опухоли) и по своей клинической симптоматике мало чем отличается от "функциональной мании" ( Starkstein et.al., 1987). Причем маниакальные состояния при органическом поражении мозга проявляют себя: подъемом настроения , многословной речью , быстрым мышлением , идеями величия, нарушением сна, галлюцинациями и параноидальными состояниями. Особенно часто маниакальные состояния возникают при поражении правого полушария , коры лимбической области, такие отделов , как орбитальная кора - фронтальная кора, базальная - височная кора, а также субкортикальных ядер ( головка хвостатого тела или зрительный бугор). Повреждение правого полушария  нередко приводит к вторичной мании , причем чаще , чем к выраженной депрессии , для которой более типично поражение левой фронтальной доли или базальных ганглиев. Не у каждого пациента с повреждением правого полушария или лимбической области , конечно, развивается маниакальное состояние. Чаще последнее имеет место при наследственной отягощенности аффективными расстройствами , а также при субкортикальной атрофии умеренной выраженности вокруг желудочков мозга ( возможно, субкортикальная атрофия является в каком - то роде предвестником инсульта) ( Starkstein et.al., 1987). В то же время ,  механизм возникновения вторичной мании при органическом поражении мозга остается сегодня неизвестным ( предполагается , что в патогенезе маниакального состояния здесь принимают участие метаболические изменения в правом базальном - височном региона коры). Комбинация нарушений со стороны систем биогенных аминов и облегчения тонического торможения входящих путей в базальную - височную кору и латеральную систему могут лежать в основе генеза маниакальных состояний.

Клиническая картина

Какие основные симптомы мании?

Наиболее часто мания проявляется приподнятым настроением, ускоренным течением мыслей, чувством повышенной энергией, и психомоторным возбуждением.

Как меняется восприятие больного в мании?

Радостное настроение нарастает вследствие обостренного восприятия внешних впечатлений, мир наполняется красками, а представления несут на себе отпечаток возбуждающего, радостного волнения, лучшего и яркого воображения. Веселое настроение временами усиливается до выраженного аффекта (экспансия), проявляется распущенностью ( включая сексуальную), задорностью. Отмечается переоценка своих возможностей (вплоть до бреда величия) и способностей своей личности, своего самочувствия. Это находит свое выражение в том числе и в яркой одежде, вызывающем поведении.

Как ведет себя больной в мании с окружающими людьми?

Легкость воспоминаний, сочетания и быстрая связь идей, яркость образов позволяет больному быстро понять суть проблемы, быстро подмечать слабости, ошибки, и странности поведения окружающих, а благодаря ускоренному мышлению он становится находчивым, остроумным, склонным к юмору и насмешкам. Однако, его раздражает медленное мышление окружающих.

Насколько больной в мании критичен к своему состоянию?

Во время мании больной чувствует себя хорошо, а после выхода из нее уверен, что в дни его здоровья, он не был таким счастливым, как в мании. Больной многоречив, часто прерывает собеседника , не успевает выразить свои переживания словами и предпочитает высокопарные выражения, сравнивает себя со знаменитыми людьми. При этом больной осознает ненормальность своего психического состояния, извиняется за свои высказывания объясняя их психическим расстройством.

Что можно сказать о раздражительности больного в маниакальном состоянии?

Пациент легко раздражается если его ограничивают в свободе, отказывают в исполнении желаний, не признают его значимости, однако, эти явления носят эпизодический характер и при ускоренном течении всех психических процессов, быстро сменяются хорошим настроением.

В чем проявляются особенности двигательной активности больного в мании?

Маниакальный больной отличается повышенным тонусом мышц, потребностью в движении, активности (не всегда целенаправленной), вызывающих поступках.. Он ищет новых впечатлений, старается больше общаться с окружающими, заводит новые знакомства, больше перемещаться в пространстве, отправляется в путешествие. Постоянное стремление к деятельности все же направляется волей пациента. Свое стремление к поездкам и встречам с людьми больной объясняет важностью таких встреч, необходимостью выполнять свои обещания.

Как меняется сон во время мании?

Для мании типичен недостаточный сон, ранние пробуждения, стремление выйти из дома слишком рано, якобы по делам.

В чем особенности течения мании?

Рецидивы маниакальных эпизодов - диагностический признак биполярного расстройства и других расстройств биполярного спектра. Как правило, за манией следует депрессия с высоким риском суицида.

Можно ли считать манию более стойким и тяжелым состоянием чем депрессию?

Мания также мало связана с внешним миром, как и меланхолия.  Из-за своего влияния на поведение пациента, которое обычно приводит к клиническим, межличностным, финансовым и даже юридическим последствиям, мания считается очень тяжелым (более, чем депрессия) психическим расстройством  не только для пациентов, но также для их семьи и друзей.

Могут ли при биполярном расстройстве отсутствовать эпизоды депрессии?

Маниакальные симптомы являются определяющей чертой расстройств биполярного спектра и , кроме того, многие люди с биполярным расстройством никогда не испытывают депрессии (Angst J,et.al., 2019).

Как больные , находящиеся в мании интерпретируют разные события?

Известно, что психологические социальные переменные могут формировать биполярное аффективное расстройство и влиять на его течение . Мания может формировать то, как человек интерпретирует социальные обстоятельства, поскольку в маниакальном состоянии люди становятся менее чувствительными к негативной информации.

Какие социальные проблемы типичны для больных с биполярным аффективным расстройством?

Расстройства биполярного спектра сопровождаются высоким уровнем функциональных нарушений, безработицей, бездомностью и юридическими проблемами, с более низкой вероятностью вступления в брак и его сохранением  и высоким уровнем неудовлетворенности отношениями в семье (Suppes T, et.al., 2001).  Человек, у которого имеет повышенная уверенность в своих возможностях  и импульсивность во время маниакального эпизода, может тратить большие суммы денег, переживая значительный финансовый стресс. Таким образом, причинно-следственную связь выводов о том, что уровни стресса и проблемы в отношениях коррелируют с тяжестью мании , может быть трудно интерпретировать.

Диагностика мании

Учитывая сравнительно редкость рецидивов мании по сравнению с депрессии , статистическая мощность часто выше при анализе тяжести симптомов, чем при анализе рецидивов. Многие лабораторные и инструментальные исследования  показывают, что мания сопровождается гораздо большим повреждением мозга , чем депрессия.

Визуализация мозга при мании

Что показала визуализация мозга больных, находящихся в маниакальном состоянии?

У больных с признаками мании наблюдалось отмечено снижение поглощения 18- фтордезоксиглюкозы в правой базальной-височной и правой верхней лобной областях, даже когда эти области не подвергались непосредственному повреждению. Эти результаты исследований привели к гипотезе, что мания может быть связана с функциональным контуром, охватывающим орбитальную-фронтальную кору, базальную-височную кору и базальные ганглии.  Эти регионы мозга также по данным функциональной магнитно-резонансной томографии активны при "первичной мании".    Мета-анализ исследований, посвященных функциональной визуализации мозга при мании выявил ключевые лимбические области, которые отличались измененной активностью. В частности, Сhen Ch. et. al. (2011), основываясь на 8 исследованиях, сообщили, что при мании по сравнению со здоровыми людьми нижняя лобная извилина (BA 47), отличалась сниженной активностью с двух сторон, в то время как левый таламус был, напротив, излишне активен. Более того, T. Hajek  et. al. (2013) в мета-анализе 10 исследований функциональной визуализации, включающих парадигмы торможения реакции, дополнительно подтвердили, что у пациентов с манией наблюдалась более низкая активация не только в правой нижней лобной извилине, но и в правой медиальной лобной извилине (47)(BA9), и большая активация в правой доле островка (BA13) и билатеральных базальных ганглиях.  Интересно, что в этом мета-анализе, но не в анализе Chen Ch et al., более низкая активность правой нижней лобной извилины (BA47) была обнаружена при биполярном расстройстве независимо от ровного состояния настроения или мания. Этот факт, позволяет предположить, что сниженная активность правой нижней лобной извилины должна быть дополнительно изучены в качестве потенциального маркера биполярного расстройства. И наоборот, в то время как Hajek et al. не сообщили о значительных изменениях в миндалевидной структуре, Chen et al. показали сниженную активность правой и повышенную активность левой миндалины, наряду с другими мезо-височными структурами, такими как парагиппокампальная извилина и гиппокамп при мании и эутимии( нормальное, спокойное состояние рассудка).     Одним из наиболее последовательных результатов в функциональной анатомии мании была повышенная активация левой миндалины в ответ на эмоциональные сигналы, наблюдаемая при сравнении мании со здоровыми во время исследований функциональной магнитно-резонансной томографии, а также обнаруженная корреляция выраженности этой активности с тяжестью симптомов мании. Кроме того, наиболее последовательные выводы из исследований больных с манией по сравнению со здоровыми субъектами, касались сниженной активностью правого полушария мозга или в двух полушарий с области вентральной-латеральной префронтальной коре (VLPFC) - регионе мозга, включающем латеральную орбитальную - фронтальную кору (OFC), также обозначаемую как BA47 или BA47/12.  Таким образом, мания характеризуется латеральным нарушением функции лимбической системы, в основном с вовлечением левой миндалины, правой (или двусторонней) вентральной префронтальной коры, левой передней крестообразной связки и левых базальных ганглиев.

Лабораторные исследования при мании

Как меняются показатели общего анализа крови при мании?

Относительно низкие уровни гемоглобина могут быть связаны с маниакальными эпизодами у пациентов с попытками самоубийства в анамнезе.  У всех пациентов с маниакальным или депрессивным эпизодом, независимо от пола, повышено количество нейтрофилов, в то время как моноциты повышены только у пациентов с маниакальным эпизодом. С другой стороны, лимфоциты у здоровых людей и пациентов существенно не отличались. Повышенное количество нейтрофилов у пациентов c манией по сравнению со здоровым контролем может быть связано с вялотекущим воспалением и/или психологическим стрессом, поскольку оба фактора могут быть вовлечены в патогенез биполярного аффективного расстройства. (Dadouli K., et.al., 2022). Несколько исследований показали, что стресс изменяет функцию нейтрофилов, особенно фагоцитарную способность и выработку супероксида (Ignacchiti M., et.al., 2022).  Повышенные значения NLR (Inanli I., et.al., 2021) и PLR ( Mert D., Terzi H., 2021), а также сниженные значения MLR отмечались у пациентов, страдающих манией, по сравнению со здоровым контролем (Mayda H., et.al., 2021).  Другие авторы сообщили о значительно более высоких не только NLR, PLR, но и MLR у (гипо) маниакальных, чем у депрессивных людей (Fusar – Poli L., et.al., 2921).  Отмечено увеличении MLR у пациентов с маниакальными эпизодами (Mazza M., et. al., 2018); на самом деле, повышенные значения MLR могут сохраняться во время ремиссии по сравнению с контрольной группой, подтверждая пользу этого отношения в качестве характерного маркера биполярного расстройства.  Только MLR, а также количество моноцитов, по-видимому, увеличиваются с большим размером эффекта у пациентов с выраженными маниакальными эпизодами. Гендерные различия в основном наблюдались в индексе SII; мужчины, проявляющие маниакальные состояния, и женщины, страдающие депрессивными эпизодами, имели повышенный индекс по сравнению со здоровым контролем (Dadouli K., et.al., 2022). NLR, по-видимому, выше во время маниакального эпизода и снижается в период ремиссии после лечения маниакальных эпизодов биполярного расстройства (Kirlioglu S., et.al., 2019; Özdin S., Usta M., 2021).

Причины мании

Какое влияние на возникновение и течение биполярного аффективного расстройства оказывают генетические, психологические , социальные и экологические факторы?

Биполярное аффективное расстройство считается генетически обусловленным заболеванием (депрессия и мания в рамках биполярного расстройства имеют разделяемые генетические вклады и колеблются независимо от корреляции образом), однако, социальные и экологические факторы могут влиять на начало, течение и исход этого расстройства.

Какие факторы способствуют маниакальным состояниям?

Около 50% людей с диагнозом биполярное расстройство сообщают о насилии в детстве, причем,  воздействие детской травмы коррелирует со многими показателями тяжести биполярного расстройства. Среди больных с этим расстройством, раннее насилие и травма коррелируют с более ранним возрастом начала и более тяжелыми маниакальными симптомами в подростковом возрасте (Du Rocher ST, et.al., 2021).

Почему отсутствие социальной поддержки при мании способствует ее возникновению и неблагоприятному течению?

Дефицит социальной поддержки часто встречается при маниакальных эпизодах, типичен для пациентов с более длительной продолжительностью болезни, характеризуется остаточными  симптомами и более переживаемой больным стигмой относительно своего расстройства (Cerit C, et.al., 2012).  Результаты нескольких исследований указывают на то, что конфликт между родителями и детьми, критика со стороны родителей и стресс из-за нее способствуют возникновению более тяжелых маниакальных симптомов среди подростков с расстройствами биполярного спектра. Возможно, что конфликт и критика вызывают волнение, которые непосредственно связаны с запуском симптомов мании. Исследования с использованием интервью о жизненных событиях показывают, что независимые, негативные жизненные события и хронические  факторы предшествующего периода предсказывают рост биполярной депрессии и замедленное восстановление после эпизодов депрессии, но не мании.

Механизмы возникновения мании

Какой патогенез мании?

К звеньям патогенеза мании относят: нарушение пластичности синапсов, регуляции в них трансмиссии в первую очередь глутамата и его действия на рецепторы NMDA, которые считаются одной из мишеней лечения аффективных расстройств (Serafini G, et.al., 2013).  На молекулярном уровне нарушение функции микро-РНК в регуляции трансляции, также предложено в качестве другого потенциального механизма развития мании.

Патологическая анатомия мании

Какие структуры мозга обычно поражаются при мании?

Поражения, связанные с манией, чаще встречаются в правом полушарии, но возникают и в других областях мозга, например, они могут локализоваться в лимбической системе, орбитальной фронтальной коре, базальной темпоральной коре и базальных ганглиях (Stein G, Wilkinson G., 2007). В одной из первых и крупнейших серий случаев травматической мании поражения обычно локализовались в правом таламусе, правой хвостатом теле, правой орбитальной-фронтальной и правой базальной - темпоральной коре, в то время как в случаях патологической депрессии пораженные участки были более широко представлены в левом полушарии (Robinson R., et.al., 1988). Кроме того, у больных биполярной депрессией, у которых в анамнезе были попытки суицида, уменьшены объемы серого вещества в дорсальной -латеральной префронтальной коре, орбитальной-фронтальной коре, передней поясной извилине и верхней височной коре.

Лечение мании

Какие общие принципы лечения мании в структуре биполярного аффективного расстройства?

Стоит отметить, что маниакальное состояние необходимо понимать и лечить не «поперечным» образом, а как явление, включенное в сложное и длительное течение биполярного заболевания. Как следствие, лечение острой маниакальной фазы уже должно учитывать поддерживающую терапию и особенности течения, такие как количество эпизодов, преобладающая полярность, наличие быстрой цикличности, риск полярного переключения  аффективного состояния, что делает фармакологическое лечение сложным процессом.  Считается, что лечить манию гораздо тяжелее, чем депрессию, поскольку при мании пациент часто отказывается от лечения, нарушает предписанный ему режим покоя и ему сложно ограничить круг общения. Нередко он становится опасен для себя и окружающих вследствие неадекватности действий.  Кроме того, следует помнить, что за манией следует тяжелая депрессия , нередко с суицидальными мыслями. Что касается биологических основ, то в сложном уравнении патогенеза маниакального эпизода взаимодействуют многочисленные факторы, такие как гормональные нарушения, трансмиссия, передача сигналов, регуляция экспрессии генов, окислительный стресс, пластичность клеток мозга, изменения в иммунной системе, психологические и социальные стрессы, ситуации, связанные с развитием и окружающей средой, а также тяжесть эпизода.  Можно выделить до 10 различных маниакальных состояний , каждый их которых требует специфического лечения с точки зрения профилактики, ранней терапии фармакотерапии, психотерапии, образования в области мании и реабилитации. При лечение мании следует учитывать необходимость купирование психомоторного возбуждения; различия в проявлении маниакальных симптомов, важно  максимально персонализировать лечение для конкретного пациента (прецизионная психиатрия). При купировании маниакального состояния я обычно стараюсь  отдавать приоритет терапии одним препаратом по сравнению с комбинированной терапией. Наконец, этот сложный сценарий завершают вопросы безопасности/переносимости, для решения которых необходим постоянный мониторинг концентрации психотропных препаратов в крови , как при краткосрочном и долгосрочном лечении, Стоит учитывать наличие у больного сопутствующих неврологических и  соматических заболеваний и необходимость функционального восстановления, после купирования мании.

В каких условиях лучше лечить манию?

Купировать маниакальное состояние, конечно,  лучше в условиях стационара.

Оправдано ли купирование мании литием?

Литий по-прежнему является основным препаратом для  лечения биполярного аффективного расстройства. Фактически, в большинстве современных  рекомендаций он считается вариантом первой линии при мании, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Более того, вместе с кветиапином литий является единственным препаратом первой линии, который также представляет доказательства эффективности 1-го уровня для профилактики как маниакальных, так и депрессивных эпизодов при поддерживающем лечении.  Литий имеет лучший профиль переносимости, чем кветиапин, особенно, в краткосрочной перспективе, из-за отсутствия у него седативных, гипотензивных и прямых неврологических побочных эффектов. И наоборот, часто упоминаемые побочные эффекты  терапии литием включают относительно узкий терапевтический интервал и долгосрочные побочные эффекты, особенно, отражающиеся на функции почек и щитовидной железы, что требует периодического мониторинга состояния почек и гормонального статуса пациентов. Попутно отметим, что расширенный анализ продолжительности лечения литием показал, что как краткосрочное (воздействие ≤1 года), так и долгосрочное (воздействие >5 лет) воздействие лития (но не среднесрочное, от 1 до 5 лет воздействия лития) связано со снижением заболеваемости деменцией и ее подтипами (Shen S., et.al., 2022). Отмечу , что лечить пациента нейролептиками и стабилизаторами настроения (даже высокими дозами) , с моей точки зрения недостаточно.

Стоит ли назначать антипсихотики при купировании мании?

Есть доказательства подтвердающие эффективность нейролептиков для лечения острой биполярной мании.  Несколько таких препаратов, включая галоперидол, арипипразол, азенапин, карипразин, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон и зипрасидон, связаны с большей эффективностью, чем плацебо при мании. Однако, по моему мнению, арипипразол может усилить проявления мании. Некоторые психиатры полагают, что антипсихотики показывают большую эффективность, чем стабилизаторы настроения при купировании мании, например, галоперидол по сравнению с литием или рисперидон по сравнению с вальпроатом. Достаточно часто в процессе лечения мании препараты лития все же сочетаются с антипсихотиками.   Многие психиатры считают, антипсихотики препаратами первой линии лечения биполярной мании; однако до сих пор не существует рекомендаций конкретных эквивалентов доз антипсихотиков для лечения биполярной мании. Эффективность антипсихотиков может различаться при шизофрении и острой мании. Например, рисперидон был связан с большей эффективностью, чем кветиапин, при лечении шизофрении, однако рисперидон не был связан с большей эффективностью по сравнению с кветиапином в облегчении острой мании (Huhn M, et.al., 2019).   Эквивалентность дозы антипсихотиков важна как для клинических целей. При смене антипсихотиков или сравнении/комбинировании различных антипсихотических препаратов в клинических исследованиях необходимо знание эквивалентности доз для сопоставимой эффективности. Доза кветиапина, эквивалентная 1 мг оланзапина в день, составляет 41,46 мг/день для острой биполярной мании и 32,37 мг/день для шизофрении. Это позволяет предположить, что необходимая доза выше при острой биполярной мании по сравнению с шизофренией (  Chia-Ling Yu, et.al.,2023).

Какие психотропные препараты помимо лития и антипсихотиков можно также использовать при лечении мании?

На мой взгляд, полезно при купировании мании назначать пациенту препараты , влияющие на холинергическую систему и ноотропы. При терапии маниакальных состояний применяется реже клонидин ( 0,6 мг в день) , поскольку последний действует достаточно быстро , в частности , по сравнению с карбамазепином ( 1200 мг в день) . Отметим, что леводопа ( 375 мг в день) ассоциируется с усилением маниакальных состояний.

Почему перспективно использовать для купирования мании препараты, влияющие на гормональный профиль больных с маниакальным синдромом?

Помимо трансмиссии и передачи сигналов, нейроэндокринные пути, окислительный стресс и изменения в иммунной системе рассматриваются как предполагаемые фармакологические мишени для лечения мании. Результаты исследований однозначно указывают на доказательства эффективности тамоксифена (антагонист эстрогена) по сравнению с плацебо в снижении выраженности маниакальных симптомов. Продемонстрирована эффективность эндоксифена (активный метаболит тамоксифена) в ослаблении выраженности маниакальных симптомов и более быстром действии по сравнению с вальпроатом с хорошим профилем краткосрочных побочных эффектов.

Есть ли смысл назначать противоспалительные препараты при лечении мании?

Что касается использования противовоспалительных препаратов, то целекоксиб назначался при мании в двух плацебо-контролируемых исследований в качестве дополнения к вальпроату или литию с добавлением рисперидоа у пациентов с острой манией без симптомов психоза.

Какие дополнительные лекарственные средства можно использовать для лечения мании?

N-ацетилцистеин (NAC), многоцелевая молекула со свойствами антиоксиданта, продемонстрировал признаки эффективности в одном ретроспективном анализе с подгруппой пациентов с манией. Мемантин показал некоторую эффективность в качестве дополнения к вальпроату в уменьшении маниакальных симптомов и улучшении когнитивных функций по сравнению с плацебо (Omranifard V, et. al., 2018).

Литература

Angst J, Rössler W, Ajdacic-Gross V, Angst F, Wittchen HU, Lieb R, et al. Differences between unipolar mania and bipolar-I disorder: Evidence from nine epidemiological studies. Bipolar Disord. 2019;21:437–448

Cerit C, Filizer A, Tural Ü, Tufan AE. Stigma: a core factor on predicting functionality in bipolar disorder. Compr Psychiatry. 2012;53:484–489.

Chia-Ling Yu, Andre F Carvalho, Trevor Thompson, Tzu-Cheng Tsai, Ping-Tao Tseng, Chih-Wei Hsu, Tien-Wei Hsu, Chih-Sung Liang. Comparison of antipsychotic dose equivalents for acute bipolar mania and schizophrenia. BMJ Ment Health. 202

Du Rocher ST, Youngstrom EA, Martinez M, KogosYoungstrom J, Scovil K, Ross J, et al. Physical and sexual abuse and early-onset bipolar disorder in youths receiving outpatient services: Frequent, but not specific. J Abnorm Child Psychol. 2021;43:453–463.

Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al.. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2019;394:939–51.

Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch fur Studierende und Arzte. III. Bd. Klinische Psychiatrie. II. Teil (8. Volstandigumgearbeitete Auflage). Leipzig, Germany: Johann Ambrosius Barth, 1913Robinson RG, Boston JD, Starkstein SE, Price TR. Comparison of mania and depression after brain injury: causal factors. Am J Psychiatry. 1988;145:172–8.

Pharmacological treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry 2022;27:1136–44.

Suppes T, Leverich GS, Keck PE, Nolen WA, Denicoff KD, Altshuler LL, et al. The Stanley Foundation Bipolar Treatment Outcome Network. II. Demographics and illness characteristics of the first 261 patients. J Affect Disord. 2001;67:45–59.Benazzi F. Is overactivity the core feature of hypomania in bipolar II disorder?Psychopathology. 2007;40(1):54–60

Serafini G, Pompili M, Innamorati M, Dwivedi Y, Brahmachari G, Girardi P. Pharmacological properties of glutamatergic drugs targeting NMDA receptors and their application in major depression. Curr Pharm Des. 2013;19:1898–922.

Starkstein SE, Robinson RG. Mechanism of disinhibition after brain lesions. J Nerv Ment Dis. 1997;185(2):108–114.

Stein G, Wilkinson G. Seminars in general adult psychiatry. RCPsych Publications; 2007