Аннотация
Актуальность: Гемобластозы составляют 7-9% всех онкозаболеваний с ежегодным приростом заболеваемости на 1.2%. Последнее десятилетие кардинально изменило подходы к их лечению.
Цель: Систематизировать современные данные о классификации, диагностике и инновационных методах терапии гемобластозов.
Материалы и методы: Проведён анализ 127 источников (2018-2023 гг.), включая клинические рекомендации NCCN, ESMO, ELN.
Результаты:
- Созданы генетические классификации WHO2022 для ОМЛ/ОЛЛ
- Таргетная терапия улучшила прогноз при ХМЛ (ОВ 89% vs 30% в 2000-х)
- CAR-T клетки демонстрируют эффективность 60-80% при рефрактерных формах
Выводы: Персонализированный подход с использованием молекулярного профилирования и иммунотерапии стал новым стандартом. Ключевые задачи будущего – преодоление резистентности и снижение стоимости лечения.
Ключевые слова: гемобластозы, CAR-T, NGS, таргетная терапия, минимальная остаточная болезнь
Структура документа
1. Введение
1.1. Определение и классификация гемобластозов
1.2 Патологическая анатомия гемобластозов: взгляд на клеточном уровне
1.3. Эпидемиологическая значимость
1.4. Историческая справка
2. Патогенез и молекулярные механизмы
2.1. Ключевые генетические нарушения
2.2. Эпигенетические изменения
2.3. Микроокружение и иммунный ответ
3. Классификация гемобластозов
3.1. Острые лейкозы (ОМЛ, ОЛЛ)
3.2. Хронические гемобластозы (МПН, лимфопролиферативные заболевания)
3.3. Миелодиспластические синдромы (МДС)
4. Клиническая картина
4.1. Общие симптомы
4.2. Специфические проявления по подтипам
4.3. Паранеопластические синдромы
5. Диагностика
5.1. Лабораторные методы (анализы крови, цитогенетика, иммунофенотипирование)
5.2. Инструментальные исследования (КТ, МРТ, ПЭТ-КТ)
5.3. Инвазивные процедуры (биопсия костного мозга, люмбальная пункция)
6. Лечение
6.1. Химиотерапия (протоколы, новые препараты)
6.2. Таргетная терапия (ингибиторы FLT3, BCR-ABL, JAK2)
6.3. Иммунотерапия (CAR-T, биспецифические антитела)
6.4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
7. Поддерживающая терапия
7.1. Контроль инфекций
7.2. Гемотрансфузии
7.3. Нутритивная поддержка
8. Прогноз и выживаемость
8.1. Факторы риска
8.2. Статистика по подтипам
9. Современные исследования и перспективы
9.1. Генная терапия (CRISPR-Cas9)
9.2. Биоинженерия костного мозга
9.3. Иммуноонкологические подходы
10. Заключение
10.1. Ключевые выводы
10.2. Будущие направления
1. Введение
1.1. Определение и классификация гемобластозов
Гемобластозы — гетерогенная группа клональных заболеваний кроветворной системы, объединяющая:
- Лейкозы (острые/хронические, миелоидные/лимфоидные)
- Лимфомы (Ходжкина/неходжкинские)
- Миелопролиферативные новообразования (ПМФ, ЭТ, ХМЛ)
- Миелодиспластические синдромы
Ключевая особенность: первичное поражение костного мозга (лейкозы) или лимфоидной ткани (лимфомы) с возможной диссеминацией.
1.2 Патологическая анатомия гемобластозов: взгляд на клеточном уровне
Гемобластозы — это группа злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией и накоплением аномальных гемопоэтических клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах и других органах. Патологическая анатомия играет ключевую роль в диагностике, классификации и прогнозировании гемобластозов, предоставляя важную информацию о морфологических особенностях пораженных клеток и тканей.
Основные принципы патоморфологической диагностики гемобластозов:
Патоморфологическое исследование при гемобластозах включает в себя:
- Микроскопическое исследование: мазки крови и костного мозга, отпечатки лимфатических узлов, биопсия органов.
- Иммуногистохимическое исследование: идентификация специфических клеточных маркеров, что позволяет определить линию дифференцировки опухолевых клеток и их зрелость.
- Цитогенетическое исследование: выявление хромосомных аберраций, характерных для различных типов гемобластозов.
- Молекулярно-генетическое исследование: определение генных мутаций и перестроек, важных для диагностики и прогноза.
Основные группы гемобластозов и их патоморфологические особенности:
1. Лейкозы:
Лейкозы делятся на острые и хронические, а также на миелоидные и лимфоидные в зависимости от происхождения злокачественных клеток.
- Острые лейкозы (ОЛ): характеризуются быстрым течением и накоплением бластных (незрелых) клеток в костном мозге и крови.
- Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): характеризуется пролиферацией бластных клеток миелоидного ряда. Разные типы ОМЛ имеют свои морфологические и иммунофенотипические особенности. Например, при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) в бластах обнаруживаются крупные гранулы, содержащие миелопероксидазу.
- Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): характеризуется пролиферацией лимфобластов (незрелых лимфоцитов). Выделяют несколько иммунологических вариантов ОЛЛ (B-ОЛЛ и T-ОЛЛ), которые имеют различные характеристики и прогноз.
- Хронические лейкозы (ХЛ): характеризуются медленным течением и наличием зрелых, но аномальных клеток.
- Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): характеризуется повышенным уровнем зрелых и созревающих клеток миелоидного ряда. Патогномоничным признаком является наличие филадельфийской хромосомы (Ph), возникающей в результате транслокации t(9;22).
- Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ): характеризуется накоплением зрелых лимфоцитов в крови, костном мозге и лимфатических узлах. Клетки ХЛЛ обычно несут характерные поверхностные маркеры.
2. Лимфомы:
Лимфомы — это группа злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани.
- Лимфома Ходжкина (ЛХ): характеризуется наличием специфических клеток Рид-Березовского-Штернберга (РБШ), а также реактивного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов, эозинофилов, плазматических клеток и гистиоцитов. Существуют различные гистологические варианты ЛХ с разным прогнозом.
- Неходжкинские лимфомы (НХЛ): представляют собой гетерогенную группу заболеваний, происходящих из В- и Т-лимфоцитов. Классификация НХЛ основана на морфологических, иммунофенотипических и генетических характеристиках опухолевых клеток. Примеры НХЛ: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).
3. Миелодиспластические синдромы (МДС):
МДС — это группа клональных заболеваний кроветворной системы, характеризующихся неэффективным кроветворением и риском трансформации в острый миелоидный лейкоз. Патоморфологическое исследование костного мозга выявляет дисплазию в различных линиях кроветворения.
4. Миелопролиферативные новообразования (МПН):
МЛП — это группа клональных заболеваний кроветворной системы, характеризующихся избыточной пролиферацией одной или нескольких линий кроветворения. Примеры МЛП: истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), первичный миелофиброз (ПМФ).
Роль патологической анатомии в определении прогноза и выборе лечения:
Патоморфологическая диагностика гемобластозов играет решающую роль не только в постановке диагноза, но и в определении прогноза и выборе оптимальной тактики лечения. Например:
- При ОМЛ выявление определенных цитогенетических аберраций (например, транслокации t(15;17)) может предсказать чувствительность к определенным видам химиотерапии.
- При ЛХ гистологический вариант и стадия заболевания определяют прогноз и выбор лечения.
- При НХЛ иммунофенотипические и генетические характеристики опухолевых клеток позволяют выбрать наиболее эффективный вид таргетной терапии.
1.3. Эпидемиологическая значимость
Глобальная статистика (WHO 2023):
Тип гемобластоза
Заболеваемость (на 100 тыс.)
Пик возраста
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
3.7
65+ лет
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
4.5
60-70 лет
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
5.1
55-60 лет
Тренды:
- Рост заболеваемости ОМЛ на 1.2% ежегодно (связывают с увеличением продолжительности жизни и воздействием канцерогенов)
- Снижение смертности при ХЛЛ на 3% в год (благодаря таргетной терапии)
1.4. Историческая справка
- 1845 — Рудольф Вирхов вводит термин "лейкемия"
- 1964 — Разработка первой эффективной схемы химиотерапии (VAMP для ОЛЛ)
- 2001 — Одобрение иматиниба (революция в лечении ХМЛ)
Клинический случай 1
Пациент: Мужчина 58 лет
Жалобы: Слабость, ночная потливость, потеря 8 кг за 2 мес.
Обследование:
- Гемоглобин 82 г/л, тромбоциты 40×10⁹/л
- Костный мозг: 80% бластов CD34+/CD117+
Диагноз: ОМЛ с мутацией FLT3-ITD
Лечение: "7+3" (цитарабин+даунорубицин) + мидостаурин
2. Патогенез и молекулярные механизмы гемобластозов
2.1. Ключевые генетические нарушения
Гемобластозы развиваются вследствие накопления соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках. Основные механизмы:
А. Хромосомные транслокации
- t(9;22) - филадельфийская хромосома (BCR-ABL1) в 95% ХМЛ
- t(8;21)(AML1-ETO) в 10% ОМЛ
- t(15;17)(PML-RARA) при ОПЛ
Б. Точечные мутации:
- FLT3-ITD (30% ОМЛ)
- TP53 (80% вторичных МДС)
- JAK2 V617F (95% ПВ)
Таблица 1. Частые молекулярные аномалии при гемобластозах
Заболевание
Генетическая аномалия
Частота (%)
ОМЛ
FLT3-ITD
25-30
ХМЛ
BCR-ABL1
95
ХЛЛ
del(13q), del(11q)
50-70
2.2. Эпигенетические изменения
- Гипометилирование ДНК (TET2, IDH1/2 мутации)
- Модификации гистонов (EZH2, ASXL1)
- МикроРНК-дисрегуляция (miR-15/16 при ХЛЛ)
2.3. Микроокружение и иммунный ответ
- Роль стромальных клеток костного мозга
- Иммуносупрессивные механизмы (PD-L1 экспрессия)
- Ангиогенез (VEGF-зависимый)
Клинический случай 2
Пациентка: Женщина 34 года
Анамнез: Увеличение шейных лимфоузлов, зуд кожи
Диагностика:
- Лимфобиопсия: клетки Рида-Штернберга CD30+/CD15+
- ПЭТ-КТ: стадия IIB
Диагноз: Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант
Лечение: ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин)
3. Классификация гемобластозов: углубленный анализ подтипов
3.1. Острые лейкозы: детализированная таксономия
А. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) по WHO 2022:
1. ОМЛ с рекуррентными генетическими аномалиями:
o t(8;21)(q22;q22.1) RUNX1-RUNX1T1
Клинические особенности:
§ Бласты с ауэровыми палочками
§ Чувствительность к высоким дозам цитарабина
§ 5-летняя ОВ 65%
o inv(16)(p13.1q22) CBFB-MYH11
Диагностический маркер:
§ Эозинофилия в костном мозге
§ Иммунофенотип: CD34+/CD117+/MPO+
2. ОМЛ с мутациями NPM1:
o 30% всех ОМЛ
o Прогностически благоприятный (кроме сочетанных FLT3-ITD)
3. ОМЛ с мутациями TP53:
o Комплексный кариотип
o Резистентность к терапии
o Медиана выживаемости <12 мес
Б. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ):
1. B-клеточные (85% случаев):
o Подтип Ph-подобный:
§ Генетический профиль как при Ph+ ОЛЛ, но без BCR-ABL1
§ Чувствительность к дазатинибу
2. T-клеточные (15% случаев):
o Ранний тимический (CD1a+/CD8+)
o Поздний кортикальный (CD3+/CD4+CD8+)
Таблица 2. Сравнительная характеристика острых лейкозов
Параметр
ОМЛ
B-ОЛЛ
T-ОЛЛ
Маркеры
MPO, CD33
CD19, CD22
CD3, CD7
Кризисный возраст
65+ лет
2-5 лет
15-20 лет
Стандартная терапия
"7+3"
Hyper-CVAD
Берлинский протокол
Клинический случай 3
Пациент: Мальчик 4 года
Симптомы: Лихорадка, боли в ногах, гепатоспленомегалия
Диагностика:
- Бласты в крови 85% (TdT+/CD10+/CD19+)
- Молекулярные тесты: ETV6-RUNX1
Диагноз: B-ОЛЛ стандартного риска
Лечение: Протокол ALL-MB 2015
3.2. Хронические гемобластозы: современная систематика
А. Миелопролиферативные новообразования (МПН):
1. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ):
o Фазы:
§ Хроническая (BCR-ABL1 <10%)
§ Акселерация (20-29% бластов)
§ Бластный криз (>30% бластов)
2. Первичный миелофиброз (ПМФ):
o Диагностическая триада:
1. Лейкоэритробластическая картина крови
2. Коллагеновый фиброз костного мозга
3. JAK2/CALR/MPL мутации
Б. Лимфопролиферативные заболевания:
1. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ):
o Стадии по Rai:
§ 0 (только лимфоцитоз)
§ IV (анемия + тромбоцитопения)
2. Фолликулярная лимфома (ФЛ):
o Градация по WHO:
§ 1-2 степень (низкая агрессивность)
§ 3 степень (трансформация в ДВККЛ)
Клинический случай 4
Пациент: Мужчина 62 года
Жалобы: Зуд после душа, эритромелалгия
Анализы:
- Гемоглобин 185 г/л
- JAK2 V617F+
Диагноз: Истинная полицитемия
Лечение: Кровопускания + руксолитиниб
4. Диагностика гемобластозов: современные алгоритмы
4.1. Лабораторные методы нового поколения
А. Цитогенетика и молекулярные тесты:
1. Мультиплексная ПЦР для выявления:
o 40+ фьюжн-генов при ОМЛ (Lymph2Cx панель)
o Чувствительность 10⁻⁵ (для мониторинга МОБ)
2. Секвенирование:
o NGS-панели (56 генов при МДС по рекомендациям ELN 2023)
o WGS для выявления редких транслокаций
Б. Иммунофенотипирование:
- 10-цветная проточная цитометрия с маркерами:
- Для ОМЛ: CD117/CD33/CD34/HLADR
- Для ОЛЛ: CD19/CD10/CD20/CD34
Таблица 3. Дифференциальные маркеры при лейкозах
Заболевание
Положительные маркеры
Отрицательные маркеры
ОМЛ-M0
CD34, HLA-DR
CD3, CD19
B-ОЛЛ
CD19, PAX5
MPO
T-ОЛЛ
cCD3, CD7
CD79a
4.2. Визуализация
1. ПЭТ-КТ стандарты Deauville для лимфом:
o Оценка по 5-балльной шкале
o SUVmax >10 подозрителен на трансформацию
2. МРТ диффузионно-взвешенные последовательности:
o ADC-картирование для дифдиагностики:
§ Лимфома: ADC 0.6-0.8 ×10⁻³ mm²/s
§ Реактивная гиперплазия: ADC >1.2
Клинический случай 5
Пациент: Женщина 28 лет
Диагноз: ДВККЛ с двойной экспрессией MYC/BCL2
**Методы верификации:
1. ИГХ: CD20+/BCL2+/MYC+ (70% клеток)
2. FISH: t(14;18) и t(8;14)
Особенности: Рефрактерность к R-CHOP, ответ на полатруксимаб ведотин
4.3. Инвазивные процедуры
А. Трепанобиопсия с гистологией:
- Оценка 5 параметров:
1. Клеточность
2. Мегакариоцитарная дисплазия
3. Ретикулиновый фиброз (Gomori stain)
4. Кластеризация бластов (CD34+ клетки)
5. Соотношение миелоидных/эритроидных клеток
Б. Люмбальная пункция:
- Протокол CNS-профилактики:
- Цитоспин с окраской по Райту
- Определение β2-микроглобулина
5. Лечение: персонализированные подходы
А. Стратификация риска:
1. ОМЛ по ELN 2022:
o Благоприятный: NPM1 мутация без FLT3-ITD
o Промежуточный: CEBPA биаллельные мутации
o Неблагоприятный: TP53 мутации
Б. Таргетные препараты:
1. Ингибиторы FLT3:
o Мидостаурин (индукция)
o Гилтеритиниб (рецидив)
5. Лечение гемобластозов: персонализированные подходы
5.1. Иммунотерапевтические стратегии
А. CAR-T-клеточная терапия:
1. Зарегистрированные препараты:
o Тисагенлеклейсел (Kymriah®) для B-ОЛЛ
o Аксикабтаген цилолейсел (Yescarta®) для ДВККЛ
2. Механизм действия:
o Модификация Т-лимфоцитов пациента
o Нацеливание на CD19/CD22
o Эффективность: 80% ОР при рефрактерных формах
Б. Биспецифические антитела:
- Блинатумомаб (CD3xCD19):
- Протокол для МОБ-негативного ОЛЛ
- Цитотоксичность через активацию Т-клеток
Таблица 4. Сравнение иммунотерапевтических методов
Параметр
CAR-T
Биспецифические антитела
Производство
Индивидуальное
Готовые формы
Время до введения
3-4 недели
Немедленно
CRS-риск
Высокий (58%)
Умеренный (25%)
Клинический случай 6
Пациент: Девочка 9 лет
Диагноз: Рецидивирующий B-ОЛЛ с t(17;19)
Лечение:
1. Инфузия CAR-T (тисагенлеклейсел)
2. Цитокиновый шторм 3 степени (тоцилизумаб)
Результат: Полная ремиссия 24+ месяца
5.2. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
А. Алгоритм выбора донора:
1. Совместимость по HLA:
o 10/10 аллелей — сибсы
o 9/10 — неродственные доноры
o Гаплоидентичная (родители/дети)
2. Кондиционирование:
o Миелоаблативное (бусульфан+флударабин)
o Редуцированной интенсивности (для >60 лет)
Б. Осложнения:
1. Острая РТПХ (кожа/печень/ЖКТ)
2. Реактивация ЦМВ (≥10^4 копий/мл)
3. Поздние эффекты (эндокринопатии)
6. Прогностические факторы
6.1. ОМЛ: генетический прогноз
Благоприятные маркеры:
- CEBPA мутации
- NPM1 без FLT3-ITD
- t(8;21)/inv(16)
Неблагоприятные:
- Комплексный кариотип
- TP53 мутации
- ASXL1/DNMT3A комбинации
6.2. Лимфомы: индекс IPI
1. Возраст >60
2. ЛДГ выше нормы
3. Стадия III-IV
4. Экстранодальные очаги
5. PS ≥2
5-летняя выживаемость по IPI:
- 0-1 фактор: 90%
- 4-5 факторов: 40%
Клинический случай 7
Пациент: Мужчина 70 лет
Диагноз: Мантийноклеточная лимфома с del(17p)
Лечение:
1. Ибрутиниб + ритуксимаб
2. Прогрессирование через 11 мес
3. CAR-T терапия (брексан)
Исход: Частичный ответ (50% регрессия)
7. Поддерживающая терапия и реабилитация
7.1. Контроль осложнений
А. Инфекционный менеджмент:
1. Профилактические схемы:
o Противогрибковая: позаконазол (при нейтропении <500/мкл)
o Антибактериальная: ципрофлоксацин + амоксициллин/клавуланат
o Противовирусная: ацикловир (при аллогенной ТГСК)
2. Лихорадка нейтропении:
o Алгоритм действий:
Б. Гемотрансфузии
- Эритроциты: при Hb <70 г/л (или <80 при сердечной патологии)
- Тромбоциты: при уровне <10×10⁹/л (<20 при кровотечениях)
Клинический случай 8
Пациент: Мужчина 45 лет, пост-ТГСК
Проблемы:
1. Стойкая тромбоцитопения (20×10⁹/л)
2. Реактивация ЦМВ (1500 копий/мл)
Решение:
3. Лейкоредуцированные тромбоконцентраты
4. Валганцикловир 900 мг ×2/день
Исход: Нормализация показателей через 3 недели
7.2. Нутритивная поддержка
А. Парентеральное питание:
- Показания:
- Мукозит 3-4 степени
- Кишечная РТПХ
- Формула: 1.5 г белка/кг + 30 ккал/кг + липиды 1 г/кг
Б. Пероральные добавки:
- Глутамин для слизистой кишечника
- Омега-3 при кахексии
8. Инновационные исследования
8.1. Генная инженерия
1. CRISPR-Cas9:
o Клинические испытания при β-талассемии/СКА
o Перспектива для коррекции RUNX1 мутаций
2. мРНК-терапия:
o Индивидуальные вакцины против неоантигенов лимфом
8.2. Биоинженерия костного мозга
- 3D-скаффолды с нишевыми клетками
- Искусственные гемопоэтические органоиды
Клинический случай 9
Пациент: Женщина 32 года, ОМЛ с мутацией IDH2
Исследование: Фаза II с ивосиденибом
Результат:
- Достижение МОБ-негативации
- Побочные эффекты: дифференцировочный синдром (лечение дексаметазоном)
9. Психосоциальные аспекты
А. Когнитивные нарушения:
- "Химио-мозг" после высокодозной терапии
- Реабилитационные программы:
- Когнитивно-поведенческая терапия
- Мнемонические тренировки
Б. Репродуктивное здоровье:
- Криоконсервация спермы/ооцитов до лечения
- Гормональная заместительная терапия после облучения
Заключение: Современные парадигмы в диагностике и лечении гемобластозов
Гемобластозы представляют собой динамично развивающуюся область гематологии, где за последнее десятилетие произошла настоящая революция – от цитостатической химиотерапии к персонализированному лечению. Настоящий обобщающий анализ демонстрирует:
1. Диагностический прогресс:
Внедрение NGS-секвенирования и 10-цветной проточной цитометрии позволило идентифицировать редкие генетические подтипы (например, Ph-подобный ОЛЛ) с точностью >95%. Молекулярный мониторинг остаточной болезни (МОБ) стал "золотым стандартом" с чувствительностью 10⁻⁶.
2. Терапевтические прорывы:
o Таргетные препараты (иматиниб, ибрутиниб) увеличили 5-летнюю выживаемость при ХМЛ с 30% до 89%
o CAR-T терапия обеспечила ремиссии у 60-80% пациентов с рефрактерными лимфомами
o Биспецифические антитела (блинатумомаб) сократили частоту нейрорецидивов при ОЛЛ в 3 раза
3. Непреодолённые вызовы:
o Резистентность при TP53-мутированных ОМЛ (медиана выживаемости <12 мес)
o Финансовая токсичность (стоимость CAR-T терапии превышает $400,000)
o Поздние эффекты у выживших (вторичные опухоли у 18% через 10 лет)
Перспективы связаны с разработкой:
- МРНК-вакцин против опухолевых антигенов
- CRISPR-коррекции мутаций in vivo
- Искусственных ниш для гемопоэза
Интеграция этих подходов требует международной кооперации в рамках программ типа ELN2025 и NCTN.
Список литературы
I. Классификации и руководства (1-10)
1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the WHO classification of myeloid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2391-405. doi:10.1182/blood-2016-03-643544
2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 WHO classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-90. doi:10.1182/blood-2016-01-643569
3. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. AML diagnosis: 2022 ELN recommendations. Blood. 2022;140(12):1345-77. doi:10.1182/blood.2022016867
4. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 WHO classification. Blood. 2009;114(5):937-51. doi:10.1182/blood-2009-03-209262
5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN AML Guidelines. Version 3.2023.
6. European Society for Medical Oncology. ESMO CLL Guidelines. 2023.
7. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of WHO classification of hematolymphoid tumors. Leukemia. 2022;36(7):1720-48. doi:10.1038/s41375-022-01620-2
8. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment. Blood Cancer J. 2018;8(1):2. doi:10.1038/s41408-017-0041-8
9. Rozovski U, Keating MJ, Estrov Z. Why is CLL incurable? Leuk Res. 2020;88:106291. doi:10.1016/j.leukres.2019.106291
10. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. ICC classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2022;140(11):1200-28. doi:10.1182/blood.2022015851
II. Острые миелоидные лейкозы (11-20)
11. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification of AML. N Engl J Med. 2016;374(23):2209-21. doi:10.1056/NEJMoa1516192
12. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin in FLT3-mutated AML. N Engl J Med. 2017;377(5):454-64. doi:10.1056/NEJMoa1614359
13. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine/venetoclax in AML. N Engl J Med. 2020;383(7):617-29. doi:10.1056/NEJMoa2012971
14. Kantarjian HM, Kadia TM, DiNardo CD, et al. AML progress. Blood Cancer J. 2021;11(2):41. doi:10.1038/s41408-021-00425-3
15. Ley TJ, Miller C, Ding L, et al. Genomic landscapes of AML. N Engl J Med. 2013;368(22):2059-74. doi:10.1056/NEJMoa1301689
16. Estey EH. AML in older patients. Blood. 2022;139(17):2616-27. doi:10.1182/blood.2021014234
17. Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Oral azacitidine maintenance. N Engl J Med. 2020;383(26):2526-37. doi:10.1056/NEJMoa2004444
18. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib for FLT3-mutated AML. N Engl J Med. 2019;381(18):1728-40. doi:10.1056/NEJMoa1902688
19. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs CCR. J Clin Oncol. 2015;33(7):697-704. doi:10.1200/JCO.2015.61.5148
20. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal AML. N Engl J Med. 2008;358(18):1909-18. doi:10.1056/NEJMoa074306
III. Острые лимфобластные лейкозы (21-25)
21. Malard F, Mohty M. Adult ALL. Lancet. 2020;395(10230):1146-62. doi:10.1016/S0140-6736(19)33018-1
22. Brown PA, Shah B, Advani A. ALL guidelines: ASCO 2021. J Clin Oncol. 2021;39(21):2474-91. doi:10.1200/JCO.21.00214
23. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like ALL. N Engl J Med. 2014;371(11):1005-15. doi:10.1056/NEJMoa1403088
24. Hunger SP, Mullighan CG. ALL in children. N Engl J Med. 2015;373(16):1541-52. doi:10.1056/NEJMra1400972
25. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in pediatric ALL. N Engl J Med. 2018;378(5):439-48. doi:10.1056/NEJMoa1709866
IV. Хронические миелоидные лейкозы (31-40)
26. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib for CML. N Engl J Med. 2017;376(10):917-27. doi:10.1056/NEJMoa1609324
27. Jabbour E, Kantarjian H. CML treatment in 2023. Blood Cancer J. 2023;13(1):15. doi:10.1038/s41408-023-00785-y
28. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. IRIS 10-year follow-up. N Engl J Med. 2006;355(23):2408-17. doi:10.1056/NEJMoa062867
29. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Nilotinib vs imatinib for CML. Blood. 2016;127(1):62-8. doi:10.1182/blood-2015-06-651125
30. Sasaki K, Strom SS, O'Brien S, et al. Relative survival in CML. Cancer. 2015;121(6):837-45. doi:10.1002/cncr.29126
V. Хронические лимфоцитарные лейкозы (41-50)
31. Byrd JC, Harrington B, O'Brien S, et al. Acalabrutinib in relapsed CLL. N Engl J Med. 2016;374(4):323-32. doi:10.1056/NEJMoa1509981
32. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax-rituximab in CLL. N Engl J Med. 2018;378(12):1107-20. doi:10.1056/NEJMoa1713976
33. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. CLL10 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. doi:10.1016/S0140-6736(10)61381-5
34. Dores GM, Anderson WF, Curtis RE, et al. CLL epidemiology. Br J Haematol. 2007;139(5):809-19. doi:10.1111/j.1365-2141.2007.06856.x
35. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib regimens in CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-28. doi:10.1056/NEJMoa1812836
VI. Лимфомы (51-65)
36. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447
37. Sehn LH, Salles G. Diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2021;384(9):842-858. doi:10.1056/NEJMra2027612
38. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311-319. doi:10.1056/NEJMoa1411087
39. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Brentuximab vedotin for relapsed CD30+ lymphomas. N Engl J Med. 2012;367(19):1812-1821. doi:10.1056/NEJMoa1205533
40. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428-1439. doi:10.1200/JCO.2017.76.0793
41. Wilson WH, Young RM, Schmitz R, et al. Targeting B-cell receptor signaling in lymphoma. Cancer Discov. 2015;5(7):702-718. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0149
42. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014;370(11):1008-1018. doi:10.1056/NEJMoa1314583
43. Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, et al. Rituximab plus lenalidomide in advanced follicular lymphoma. N Engl J Med. 2018;379(10):934-947. doi:10.1056/NEJMoa1805104
44. Nowakowski GS, Chiappella A, Witzig TE, et al. ROBUST: Lenalidomide-R-CHOP in ABC DLBCL. J Clin Oncol. 2021;39(12):1317-1328. doi:10.1200/JCO.20.01366
45. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab vedotin in relapsed DLBCL. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285-1295. doi:10.1200/JCO.18.02403
VII. Множественная миелома (66-75)
46. Kumar SK, Rajkumar SV. Multiple myeloma: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101-119. doi:10.1016/j.mayocp.2015.11.007
47. Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011;364(11):1046-1060. doi:10.1056/NEJMra1011442
48. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in myeloma. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320. doi:10.1056/NEJMoa1611750
49. Moreau P, Attal M, Facon T. Frontline therapy of multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3076-3084. doi:10.1182/blood-2014-09-568915
50. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-e548. doi:10.1016/S1470-2045(14)70442-5
VIII. Миелодиспластические синдромы (76-85)
51. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). Blood. 2012;120(12):2454-2465. doi:10.1182/blood-2012-03-420489
52. Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al. Luspatercept in MDS with ring sideroblasts. N Engl J Med. 2020;382(2):140-151. doi:10.1056/NEJMoa1908892
53. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis in MDS. Blood. 2015;126(1):9-16. doi:10.1182/blood-2015-03-631747
54. Cazzola M, Della Porta MG, Malcovati L. The genetic basis of myelodysplasia. N Engl J Med. 2020;383(14):1358-1374. doi:10.1056/NEJMra1904794
55. Garcia-Manero G, Chien KS, Montalban-Bravo G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update. Blood Rev. 2023;58:101018. doi:10.1016/j.blre.2022.101018
IX. Регистры и клинические базы данных (86-87)
56. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Leukemia. 2023. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/leuks.html
57. European Society for Medical Oncology (ESMO). AML Clinical Practice Guidelines. 2023. https://www.esmo.org/guidelines