Помните ту беспокойную эмоцию из “Головоломки 2”? Иногда Тревожность может полностью забрать всё под свой контроль, и тогда это может быть симптомом разных психических расстройств.
И если раньше люди пытались подавлять тревожность алкоголем и чем похуже, то сейчас нам доступно множество менее опасных и не таких вызывающих привыкание препаратов. Какие это вещества и как они работают?
Тревожность — это нормальное свойство характера, но в избыточных нездоровых количествах она может быть симптомом как отдельного тревожного расстройства, так и других психических заболеваний — некоторых видов шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства и так далее. Соединения, которые снижают тревожность и обладают сильным седативным действием, были доступны людям на протяжении столетий — например, это всем известные этанол, опий и каннабис — однако они вызывали настолько опасные побочки и такое тяжёлое привыкание, что современное лечение тревожности обходится без них. В 1860-е для лечения тревоги стали использовать бромиды калия и натрия, а в 1903 синтезировали первые барбитураты. Почти полвека эти небезопасные и вызывающие зависимость средства были основным спасением от тревожности, пока в 1950-х годах химик Фрэнк Бергер не синтезировал мепробамат.
При синтезе он применил направленный рациональный подход. Ранее он синтезировал миорелаксант мефенезин и рассудил, что модификации его химического ядра могут привести к усилению успокоительных свойств. Мепробамат вышел на фармацевтический рынок США в 1955 году, произведя фурор и создав большой спрос. Однако быстро выяснилось, что он способен вызывать привыкание и физическую зависимость.
Другие фармацевтические компании срочно подключились к разработке своих анксиолитиков — спрос на средство от тревожности был высок. Поэтому следующим на рынке возник хлордиазепоксид — исторически первый препарат из класса бензодиазепинов. Попал в продажу в 1959 году, почти сразу после открытия: до талидомидовой катастрофы* и связанного с ней пересмотра процедуры клинических исследований от синтеза нового соединения до его выхода на рынок проходила всего пара-тройка лет.
* — Подробности читайте в спецпроекте “Постклинические исследования”: “Доверяй, но проверяй: как контролируют эффективность и безопасность лекарств и других продуктов после регистрации?”
Затем из структуры хлордиазепоксида был синтезирован другой знаменитый транквилизатор бензодиазепинового ряда — диазепам (нашел клиническое применение в 1965 году), впоследствии даже включенный Всемирной организацией здравоохранения в список основных лекарственных средств. Однако проблемы с зависимостью от препарата и излишний седативный эффект толкали фармацевтические компании на разработку более селективных средств для ослабления тревожности.
Случались и провалы, такие как метаквалон, который был запатентован в 1962 году, а поступил в продажу в 1970-х годах. Выяснилось, что препарат приводит к наркотической зависимости и вообще стал популярным “наркотиком для вечеринок” из-за вызываемого легкого чувства эйфории. Это повлекло его запрет и изъятие с рынка в 1983 году.
Бензодиазепины, несмотря на их аддиктивные свойства, в наше время всё ещё используются как анксиолитики, но уже в совокупности с антидепрессантами. Часто при тревожных расстройствах, совместно с антидепрессантами-СИОЗС прописывают прием таких бензодиазепиновых препаратов как феназепам или клоназепам. Седативное действие бензодиазепинов может быть выражено сильно (диазепам, ксанакс, феназепам и клоназепам) и слабо (медазепам, тофизопам и прочие — они также называются “дневными анксиолитиками”). Продажа этих препаратов строго контролируется, и они могут быть получены только по рецепту врача.
Обычно выделяют следующие действия анксиолитиков: противотревожное, седативное, центральное миорелаксирующее, противосудорожное (лекарства от эпилепсии), снотворное и вегетостабилизирующее (снижают высокое давление, убирают тахикардию, потливость, синдром раздраженного кишечника).
Анксиолитики бензодиазепинового ряда — агонисты ГАМКА-рецепторов: этим и обусловлен их “тормозящий” эффект на психику. Кстати, аналогичное действие было выявлено и у наркотических барбитуратов или давно применяемых бромидов.
Хотя бензодиазепины были разработаны и успешно выпущены на рынок для лечения тревожности, модификации их базовой структуры привели к появлению ряда препаратов для лечения эпилепсии и судорожных расстройств, индукции анестезии (мидазолам), лечения паники (клоназепам), алкогольной абстиненции и проблем сна (золпидем и залеплон).
Однако негативные свойства бензодиазепинов (прежде всего вызываемое ими привыкание) заставили искать анксиолитики “за пределами бензодиазепинового ядра”
Первым из них стал буспирон, синтезированный в 1968 и одобренный FDA как препарат для лечения генерализованного тревожного расстройства в 1986 году. Это пример препарата, провалившегося на испытаниях как нейролептик для лечения шизофрении, но зато работавшего как анксиолитик. Препарат стимулирует серотониновые рецепторы 5-HT1А. При этом для пресинаптических рецепторов, которые ингибируют высвобождение серотонина, он является полным агонистом.
Другим признанным “атипичным” мягким транквилизатором стал препарат гидроксизин (известен в России как Атаракс или Вистарил). Изначально это антигистаминный препарат первого поколения из семейства пиперазинов, однако в наше время всё чаще используется как анксиолитик. Был открыт фармкомпанией Union Chimique Belge (UCB) в 1955–56 годах и практически сразу вышел на рынок от лица фарм-гиганта Pfizer. Применялся как антигистаминное средство дерматологами, а уже в 1960-х врачи заметили его противотревожные свойства. Гидроксизин — мощный обратный агонист гистаминовых H1-рецепторов (не блокирует их полностью, а лишь снижает активность). При этом для другого “небензодиазепинового” популярного в России препарата под торговым названием Афобазол не было установлено эффективности, которая бы подтверждалась рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями с достаточной выборкой.
* * *
В этом разделе мы перечислили основные и общеизвестные транквилизаторы-анксиолитики. Конечно, список веществ с противотревожными свойствами намного больше, и сейчас в разработке находится множество соединений различной природы. Большая часть из них селективно нацелена на систему ГАМК-рецепторов. Целью фармакологов является поиск противотревожного препарата, лишенного главных недостатков бензодиазепинов — снотворного эффекта и наркотической зависимости.
И надо отметить ещё один важный момент. Анксиолитики — это всего лишь “скорая помощь”, купирующая острый приступ тревоги и возбуждения, но не само тревожное расстройство
Больше о нейрофармакологии в психиатрии читайте на нашем сайте!