Ученые Института Кюри, CNRS и Inserm разработали новый класс молекул, способных уничтожать устойчивые к стандартным методам лечения раковые клетки с высоким метастатическим потенциалом. В основе открытия лежит механизм ферроптоза — естественного процесса клеточной гибели, вызванного окислительной деградацией мембран под действием железа.
Современная онкология сталкивается с проблемой эффективного уничтожения не всех видов раковых клеток. Большинство лекарств направлены на борьбу с быстрорастущими первичными опухолевыми клетками, но не способны справиться с устойчивыми персистирующими клетками, которые обладают способностью адаптироваться к терапии и вызывают метастазы. Метастазы же являются причиной примерно 70% смертей от рака по состоянию на 2023 год. Именно поэтому поиск новых терапевтических мишеней и средств борьбы с такими клетками является приоритетной задачей для исследователей.
Группа ученых из Института Кюри, CNRS и Inserm, работающая в Лаборатории биомедицины под руководством Рафаэля Родригеса, сфокусировалась на устойчивых к лекарствам раковых клетках с высоким уровнем экспрессии белка CD44. Этот белок способствует усиленному поглощению железа, что делает клетки более агрессивными и устойчивыми к традиционным методам лечения. Повышенное содержание железа, в свою очередь, делает эти клетки уязвимыми к ферроптозу — виду клеточной смерти, основанному на окислительном повреждении липидов клеточных мембран.
Исследователи раскрыли, что ферроптоз начинается с реакции железа и перекиси водорода в лизосомах — внутриклеточных органеллах, отвечающих за утилизацию веществ. В результате этой реакции образуются кислородсодержащие радикалы, которые повреждают мембраны лизосом и затем распространяют окислительное повреждение на другие мембранные структуры клетки. Клетка умирает, не сумев восстановить поврежденные мембраны.
На основе этих знаний ученые синтезировали новый класс малых молекул — деградаторов фосфолипидов, способных индуцировать ферроптоз. Эти молекулы состоят из двух функциональных частей: первая обеспечивает их проникновение и накопление в лизосомах через эндоцитоз, вторая связывается с железом, усиливая его реакционную активность и запускает цепную реакцию окисления мембранных липидов. Особое внимание привлекла молекула под названием Fento-1 — она обладает флуоресцентными свойствами, что позволило визуализировать ее распределение в клетках с помощью микроскопии высокого разрешения и подтвердить локализацию именно в лизосомах.
Экспериментальные доклинические испытания показали, что введение Fento-1 приводит к значительному замедлению роста опухолей на моделях метастатического рака молочной железы. Кроме того, препарат продемонстрировал выраженный цитотоксический эффект на биоптатах пациентов с раком поджелудочной железы и саркомой — опухолях, для которых традиционная химиотерапия зачастую оказывается малоэффективной. Эти результаты подчеркивают потенциал нового класса молекул как перспективного терапевтического инструмента против метастатического рака.
Ученые подчеркивают необходимость проведения клинических испытаний, чтобы подтвердить эффективность вызова ферроптоза как дополнительного терапевтического метода при лечении рака. Ферроптоз — это особый тип клеточной смерти, который может воздействовать на раковые клетки, способствующие метастазированию и обладающие устойчивостью к стандартной химиотерапии. Такой подход может значительно улучшить результаты борьбы с опухолями.
Исследование, посвящённое этой теме, получило поддержку ряда престижных организаций: Лиги против рака (3 Equipe Labellisées), программы «Горизонт 2020» Европейского союза (ERC), Фонда медицинских исследований, Фонда Шарля Деффоре — Института Франции, Фонда Клауса Гроэ, Национального института рака, региона Иль-де-Франс, Национального центра научных исследований, Фонда Беттанкура-Шюллера, Института Кюри и Inserm.
Механизм ферроптоза основан на проникновении железа в клетку через белок CD44, который находится на поверхности раковых клеток. Этот процесс способствует развитию метастатических свойств и устойчивости к лечению за счёт эпигенетического перепрограммирования — изменения активности генов без изменения ДНК, что помогает клеткам адаптироваться. Внутри клетки железо активируется лизосомальным ферментом, который расщепляет фосфолипиды, вызывая окисление и повреждение клеточных мембран. Это приводит к гибели раковых клеток и потенциально улучшает терапевтический эффект.
Ферроптоз может стать важным дополнением к существующим методам химиотерапии, направленным на сложные и устойчивые формы рака. Однако для подтверждения этой перспективы требуются дальнейшие клинические исследования.