Сорок шесть хромосом человека, выделенных синим цветом, с теломерами в виде белых точек на концах.
Новое исследование, проведенное компанией Weill Cornell Medicine, дает представление о том, как клетки поддерживают крошечные концевые части хромосом при делении, что является ключевым процессом в поддержании здоровья клеток. Используя дрожжи, исследователи выявили белковые взаимодействия, которые могли бы объяснить, как фермент теломераза жестко регулируется, предотвращая неконтролируемое деление клеток или преждевременное старение.
Перед делением клетки копируют двухцепочечную ДНК каждой хромосомы. Механизм репликации выполняет хорошую работу по копированию нуклеотидных последовательностей до тех пор, пока они не дойдут до теломер — концевых участков хромосом, которые защищают генетический материал от повреждений и обычно укорачиваются с возрастом. В этот момент в дело вступает теломераза и создает «выступ», при котором одна нить ДНК немного длиннее другой. Клетка использует процесс, называемый синтезом замещения, для завершения более короткой цепи. Но если этого не происходит должным образом, восстанавливающие ферменты могут ошибочно принять структуру за поломку, которую необходимо устранить, что может привести к гибели клеток.
Исследователи сосредоточили свое внимание на комплексе из трех белков CST и комплексе ДНК-полимеразы α/праймазы (PP), которые важны для надлежащего поддержания теломер. “Мы обнаружили, что ДНК-полимераза α рекрутируется к концам хромосом и образует соединение с комплексом CST. Это одновременно регулирует активность теломеразы и защищает концы хромосом от повреждающего восстановления”, — сказал старший автор исследования доктор Нил Лу, профессор микробиологии и иммунологии, сотрудник онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в медицинском центре Weill Cornell Medicine.
Первые авторы Юн Ен Ю, доцент кафедры микробиологии и иммунологии медицинского факультета Weill Cornell Medicine, и Кимберли Калугару, научный сотрудник лаборатории Лу, также возглавляли это исследование, чтобы выяснить, как эти белки работают вместе.
Контакты имеют значение.
Будучи более простым организмом, дрожжи позволяют исследователям выделять и изучать фундаментальные клеточные процессы, которые также присутствуют в организме человека. В более ранней работе доктор Лу и его команда выделили белки CST и PP из дрожжей Candida glabrata и показали, что CST стимулирует активность полимеразы α в пробирке. Но как эти белки взаимодействовали, оставалось загадкой.
Когда появилась информация о структуре, изображающей CST человека в контакте с PP, доктор Лу и его коллеги совместно с сотрудниками Испанского национального центра исследований рака (Spanish National Cancer Research Centre) с помощью вычислений показали, что дрожжевые белковые комплексы образуют структуру, аналогичную человеческим комплексам.
Затем исследователи смогли ввести мутации, которые устраняли взаимодействие CST и PP, чтобы посмотреть, что произойдет. Они наблюдали два разных результата у дрожжей, у которых CST и PP не работали должным образом вместе. У некоторых мутантов теломеры удлинялись без повреждения ДНК. “Наши данные свидетельствуют о том, что введение комплекса CST-PP является важным шагом в прекращении активности теломеразы”, — сказал доктор Лу. “Интересно, что мы наблюдаем рост не только ведущей нити — комплементарный синтез все еще происходит, так что растут обе нити”. Эти мутанты могут иметь незначительный дефект и не так эффективно останавливать теломеразу, как белки дикого типа.
У других мутантов клетки росли медленнее, и теломеры имели более серьезные последствия. Некоторые теломеры были длинными, в то время как другие были короткими, и в них накапливались одноцепочечные выступы ДНК. “Мы не думаем, что потеря активности замещающего синтеза является единственной причиной аномалий теломер”, — объяснил доктор Лу. “Мы считаем, что когда вы разрушаете комплекс CST-PP, как в случае с этими мутантами, теломеры становятся доступными для факторов репарации ДНК, что вызывает множество различных проблем с теломерами”. Доктор Юй согласился и добавил: “Наше исследование предоставило первые доказательства in vivo того, что PP не только образует ДНК в теломерах, но и защищает их”.
Потенциальная терапевтическая мишень.
Новые данные могут помочь исследователям лучше понять биологические нарушения теломер, такие как синдром Коатса плюс, при котором пациенты преждевременно стареют и имеют некоторые повреждения глаз и костей. В нормальных клетках теломеры укорачиваются с возрастом, потому что репликация на концах хромосом происходит неэффективно. Однако у пациентов с Коатс плюс теломеры короче, чем ожидалось для их возраста, и у некоторых из этих пациентов имеются мутации в CST, которые, как предполагает доктор Лу, могут нарушить взаимодействие CST и PP.
“Мутации, повышающие активность теломеразы, характерны для всех видов рака”, — сказал доктор Лу. “Чтобы раковые клетки могли размножаться бесконечно, им необходимо активировать теломеразу для удлинения коротких теломер”. Таким образом, изменение активности белка CST с помощью лекарственных препаратов может ингибировать рост раковых клеток путем изменения длины или защитного статуса теломер. Воздействие на белки CST также может помочь пациентам преодолеть резистентность к некоторым противораковым препаратам.
Многие врачи и ученые Weill Cornell Medicine поддерживают отношения и сотрудничают с внешними организациями для содействия научным инновациям и предоставления экспертных рекомендаций. Учреждение публикует эти данные для обеспечения прозрачности. Для получения этой информации, пожалуйста, ознакомьтесь с профилем доктора Нила Лу.
Если Вам понравилась статья, просим поставить лайк и подписаться. Еще больше интересных и полезных статей вы можете прочитать - в нашем канале в Телеграм, и на сайте издательства "МЕДИК" medik.press. Будьте здоровы!
Источник: Weill Cornell Medicine