Лютеинизирующий гормон (ЛГ) естественным образом вырабатывается на протяжении всего периода фолликулярной фазы. Однако до сих пор остается открытым вопрос о необходимости применения ЛГ во время стимуляции яичников в рамках процедуры ЭКО.
В данной статье будет рассмотрена эволюция этой дискуссии, а также будут упомянуты три ключевых аспекта, которые, были проигнорированы как фармацевтической промышленностью, так и профессиональным сообществом(как раз те самые слоны):
🐘1️⃣ различия в эндокринологии при приеме агонистов и антагонистов ГнРГ.
В последнее десятилетие прошлого века в сфере ЭКО преобладал протокол длительного применения агонистов ГнРг. В таких циклах уровень ЛГ оставался низким и довольно стабильным во время всей стимуляции яичников. В этих условиях уровень ЛГ в фолликулярной фазе не влияет на исход цикла.
С появлением рекомбинантных препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) специалисты окончательно пришли к выводу, что нет необходимости включать ЛГ в протоколы стимуляции, несмотря на его важную роль в естественном овуляторном цикле.
Вероятно, причина такого расхождения заключается в том, что иммунореактивность ЛГ не всегда точно отражает его биологическую активность.
❗Примечательно, что эффективность препаратов ЛГ не отражается на уровне ЛГ в сыворотке крови, а скорее проявляется в их влиянии на фолликулярный стероидогенез❗
Когда в начале 2000-х годов на рынке появились антагонисты ГнРг по-прежнему продолжили применять те же правила стимуляции с использованием только рекомбинантных препаратов ФСГ, игнорируя тот факт, что эндокринология в протоколе приема антагонистов ГнРг существенно отличается.
В отличие от протокола длительного приема агонистов, концентрации ЛГ в протоколе приема антагонистов ГнРГ колеблются, как это было задокументировано Бормом и Маннаертсом, которые продемонстрировали значительную вариабельность ответа ЛГ на ганиреликс у разных пациентов на 6-й день и в день начала лечения. Степень колебаний зависит от индивидуальной реакции гипофиза на единую рекомендуемую дозу (0,25 мг в день).
🐘2️⃣фиксированная доза двух наиболее распространенных в продаже препаратов-антагонистов, а именно цетрореликса и ганиреликса.
Удивительно, но оба препарата-антагониста ГнРГ появились на рынке с одинаковой рекомендуемой дозой для всех пациентов. Несмотря на то, что значительные исследовательские усилия были направлены на точное определение индивидуальной дозы ФСГ, необходимой для конкретных пациентов, к началу 2000-х годов клиницисты начали применять подход фармацевтической промышленности "одна доза подходит всем" к коммерчески доступным препаратам-антагонистам ГнРГ. Но этот подход может не в полной мере учитывать различия в функции гипофиза и яичников.
🐘3️⃣в большинстве исследований в этой области используются популяционные критерии, игнорирующие эндокринные параметры.
Термин "относительный дефицит ЛГ" был введен для описания пациентов, которые могут нуждаться в дополнительном введении препаратов ЛГ. Однако вопрос КАК определить пациентку, нуждающуюся в дополнительном ЛГ, остался без внимания.
В эпоху персонализированной медицины можно было бы предположить, что исследования, посвященные удовлетворению индивидуальной потребности в ЛГ, должны фокусироваться на уникальных эндокринных параметрах каждого пациента. Однако до сих пор большинство исследований использовали популяционный подход, основанный на РКИ, уделяя особое внимание возрастным группам.
Почему❓возможно, потому, что РКИ на базе населения легче проводить: простые критерии включения и исключения, простой набор исследуемых- все это повышает шансы на успешную публикацию.
В результате этих РКИ были проведены многочисленные метаанализы, в которых было выявлено лишь слабое подтверждение того, что добавление ЛГ может быть полезно для пациенток в возрасте от 35 до 40 лет. Этот вывод не позволяет удовлетворить потребности каждого конкретного пациента независимо от возраста.
Исследование по подбору дозы ганиреликса, в котором для стимуляции использовался рекомендуемый ФСГ, проливает свет на эндокринологические аспекты протокола приема антагонистов ГнРГ.
Стоит обратить внимание на два важных аспекта:
➡️Чем выше уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, тем более значительным будет его снижение после приема антагониста ГнРГ.
➡️Клиническая частота наступления беременности напрямую зависит от скорости восстановления уровня ЛГ через 24 часа после приема антагониста ГнРГ.
Эти или аналогичные эндокринные критерии могут привести к более значимым исследованиям и выводам относительно индивидуальной потребности в дополнительном ЛГ. Однако это долгий и извилистый путь, гораздо более сложный, чем простой в проведении популяционный РКИ.
Еще одним направлением, которое может помочь индивидуализировать решение о поддержке ЛГ, является влияние специфических генетических вариаций, или полиморфизмов, на эффективность лечения гонадотропинами. Фармакогенетические исследования демонстрируют, что индивидуальные генетические различия влияют на результаты контролируемой гиперстимуляции яичников (СГЯ), открывая двери для персонализированной терапии, адаптированной к генетическим особенностям пациенток.
Действие ЛГ является сложным процессом, который зависит от множества факторов, включая полиморфизмы самого ЛГ и его рецепторов. Помимо мутаций в гене рецептора ЛГ (lhcgr), некоторые полиморфизмы ЛГ и рецептора связаны со снижением фертильности из-за уменьшения активности естественного гонадотропина или резистентности к стимуляции яичников, что приводит к меньшему выходу яйцеклеток, чем ожидалось. Однако распространенность этих специфических генетических вариаций при ВРТ остается неизвестной, так как они не подвергаются регулярному тестированию.
В нескольких исследованиях изучалось влияние полиморфизмов гена ЛГ на результаты ЭКО, однако фармакогенетический подход к дозированию ЛГ требует дальнейшего развития.
В конечном итоге, наиболее точный тест, вероятно, будет сочетать индивидуальные особенности пациента, эпидемиологические факторы, биологические характеристики и генетические маркеры. Исследования в области фармакогеномики открывают возможности для разработки индивидуальных протоколов стимуляции, что вселяет надежду на персонализированный подход в ВРТ.
. 🟠Вывод🟠
Индивидуальные эндокринные и генетические параметры могут пролить свет на вопрос о дополнительном приеме ЛГ во время стимуляции яичников.