Этиология и патогенез
Опухоли паращитовидных желез встречаются редко у собак и редко у кошек. Эти опухоли возникают из главных клеток и автономно секретируют паратиреоидный гормон (ПТГ), что приводит к гиперкальциемии в результате первичного гиперпаратиреоза. Гиперкальциемия является результатом прямого воздействия ПТГ на кости и почки и косвенного воздействия на кишечник, опосредованного витамином D. Примерно у 90% собак и кошек с первичным гиперпаратиреозом имеется одна паратиреоидная масса. Чаще всего диагностируются аденомы; реже диагностируются цистаденома, карцинома и гиперплазия; а метастатическое заболевание встречается крайне редко. У некоторых пациентов собак и кошек могут быть обнаружены две или более паратиреоидных массы, и они не обязательно все могут быть одного и того же гистологического типа. Наличие четырех гиперпластических паратиреоидных масс должно побудить к тщательной оценке причин вторичного гиперпаратиреоза.
Первичный гиперпаратиреоз чаще всего встречается у пожилых собак и кошек, при этом средний возраст составляет приблизительно 11 лет у собак и 13 лет у кошек. Породная предрасположенность была зарегистрирована у кеесхондов, у которых заболевание, по-видимому, наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя пораженный ген еще не был идентифицирован. Неясно, существует ли породная предрасположенность у кошек.
Клинические признаки
Клинические признаки гиперпаратиреоза являются результатом гиперкальциемии; они включают полиурию/полидипсию, слабость, вялость, снижение аппетита, потерю веса, мышечную атрофию, рвоту и дрожь. Нередко владельцы не обнаруживают никаких клинических признаков у пораженных собак или кошек, и гиперкальциемия диагностируется при заборе крови для планового медицинского осмотра или для исследования не связанной с этим проблемы. Однако признаки могут быть едва заметными и могут быть распознаны только ретроспективно, после того как гиперпаратиреоз был вылечен и гиперкальциемия разрешилась. В большой серии случаев наиболее распространенные клинические проблемы, отмеченные у собак с гиперпаратиреозом, были связаны с нижними мочевыводящими путями, обычно связанными с уролитиазом или инфекцией мочевыводящих путей. Конкретные отклонения при физическом осмотре редки у собак и кошек. У некоторых кошек с гиперпаратиреозом сообщалось о пальпируемой массе паращитовидной железы, но это крайне редкая находка у собак.
Диагностика
Гиперпаратиреоз обычно диагностируется после обнаружения гиперкальциемии в биохимическом профиле сыворотки, либо как случайная находка, либо при исследовании такой проблемы, как кальций-оксалатный уролитиаз, полиурия/полидипсия или слабость. Наличие гиперкальциемии следует проверять путем измерения сывороточного ионизированного кальция с соответствующим осторожным обращением с образцами. Гиперкальциемия имеет много причин у собак и кошек, и диагностические тесты могут быть выполнены для одновременного изучения нескольких возможных причин. Гиперкальциемия, возникающая в результате первичного гиперпаратиреоза, часто сопровождается гипофосфатемией или уровнем неорганического фосфора в сыворотке на нижнем пределе референтного диапазона. Это открытие не является патогномоничным для гиперпаратиреоза и может быть связано с гуморальной гиперкальциемией злокачественного новообразования, но оно может помочь в ранжировании дифференциальных диагнозов, поскольку и токсикоз витамина D, и почечная недостаточность, как ожидается, вызывают гиперфосфатемию. Диагноз гиперпаратиреоза подтверждается путем документирования ненадлежащим образом высокого уровня сывороточного ПТГ при наличии ионизированной гиперкальциемии. Важно отметить, что ПТГ часто находится в пределах референтного диапазона у пациентов с гиперпаратиреозом, при этом в 73% случаев сообщалось о нормальном ПТГ в одной большой серии. Нормальный ПТГ на фоне гиперкальциемии является ненормальным открытием, поскольку ПТГ должен подавляться по мере увеличения сывороточного кальция. Отсутствие подавления ПТГ указывает на потерю нормальных эффектов отрицательной обратной связи кальция из-за автономной секреции гормонов гиперпластической или неопластической тканью паращитовидной железы. Ультразвуковое исследование шеи обычно используется для диагностики гиперпаратиреоза у собак и кошек и особенно полезно для локализации паращитовидных масс перед хирургическим вмешательством или другими абляционными процедурами. Описан нормальный сонографический вид паращитовидных желез у собак, а паратиреоидные массы размером до 3 мм в наибольшем диаметре были идентифицированы ультрасонографически. Сцинтиграфия паращитовидных желез и селективный венозный забор образцов для оценки местных концентраций ПТГ, по-видимому, не помогают локализовать гиперпластическую или неопластическую паратиреоидную ткань.
Первичный гиперпаратиреоз у собак и кошек обычно связан с медленно прогрессирующей гиперкальциемией, а повышенный уровень кальция сам по себе редко требует неотложного лечения. Гиперкальциемия является фактором риска острого повреждения почек; механизмы включают измененную проницаемость капилляров клубочков, сниженный почечный кровоток и минерализацию почек. Риск минерализации увеличивается, когда произведение кальция и фосфора превышает 70. Как отмечалось ранее, у пациентов с гиперпаратиреозом часто наблюдается пониженный или низкий нормальный уровень фосфора, что снижает риск минерализации почек. Фактически, острое повреждение почек, по-видимому, редко встречается у собак с первичным гиперпаратиреозом. В большой серии случаев на собаках средний азот мочевины крови и сывороточный креатинин были значительно ниже у 210 собак с первичным гиперпаратиреозом по сравнению с 200 контрольными собаками. Кроме того, у 95% собак с гиперпаратиреозом значения АМК и сывороточного креатинина были в пределах или ниже референтного диапазона. Это частично может быть результатом вторичного нефрогенного несахарного диабета, который вызывает полиурию/полидипсию у этих пациентов.
Хирургическое лечение
Окончательная терапия первичного гиперпаратиреоза требует удаления гиперфункционирующей железы(желез). Чаще всего это достигается хирургическим путем как у собак, так и у кошек; однако, методы чрескожной ультразвуковой абляции также были описаны у собак. Существует четыре паращитовидных железы, и две тесно связаны с каждой долей щитовидной железы. Внешние паращитовидные железы находятся вне доли щитовидной железы, но внутри капсулы и, как правило, связаны с краниальным полюсом. Внутренние паращитовидные железы находятся внутри капсулы и доли щитовидной железы и могут различаться по местоположению, но, как правило, они расположены в каудальной части доли. Нормальные паращитовидные железы у собак небольшие (2–5 мм × 0,5–1 мм), имеют форму диска и желтовато-коричневый цвет. Они отличаются от ткани щитовидной железы. Аденомы паращитовидных желез больше нормальных паращитовидных желез, круглые и плотные по текстуре. После постановки диагноза первичного гиперпаратиреоза предоперационное ультразвуковое исследование шеи может быть полезным для установления стороны и местоположения паратиреоидного узла. Это может быть важным инструментом для подтверждения наличия узла и интересующего хирургического участка. Однако важно отметить, что при ультразвуковом исследовании возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты; например, узлы щитовидной железы могут быть случайно обнаружены у гиперкальциемических собак, проходящих ультразвуковое исследование шеи. Кроме того, у пациентов с первичным гиперпаратиреозом может быть заболевание более чем в одной паращитовидной железе и/или эктопическая паратиреоидная ткань. До трех из четырех паращитовидных желез можно удалить без риска постоянного гипопаратиреоза. Пациенты с поражением всех четырех желез представляют собой дилемму, и важно убедиться, что гиперплазия в этих случаях не является вторичной.
Послеоперационная терапия
Послеоперационный уход обычно более сложен, чем сама операция. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет гипокальциемии, которая возникает в результате снижения регуляции нормальной паращитовидной ткани при длительной гиперкальциемии. Концентрации ионизированного кальция в сыворотке следует контролировать по крайней мере два раза в день в течение 5–7 дней после операции или других абляционных процедур. Гипокальциемию следует лечить, если ионизированный кальций падает ниже 0,8–0,9 ммоль/л; общий кальций менее 8-9 мг/дл; или у пациента есть признаки тетании. Внутривенные соли кальция используются для острой терапии гипокальциемии; подкожного введения следует избегать. Витамин D и пероральный кальций используются для подострой и хронической терапии.
1,25-дигидроксивитамин D3 (кальцитриол) рекомендуется для восполнения витамина D, поскольку он обладает быстрым началом действия и коротким периодом полураспада. Это облегчает корректировку дозы и снижает риск гиперкальциемии. Одного перорального приема кальция недостаточно для лечения гипопаратиреоза, и фактически эту терапию можно постепенно отменять, как только уровень кальция стабилизируется, поскольку большинство поддерживающих диет содержат достаточное количество кальция. Подход к таким пациентам после операции остается несколько спорным; некоторые врачи лечат кальцитриолом и пероральным кальцием сразу после операции, тогда как другие тщательно контролируют ионизированный кальций на предмет развития гипокальциемии. Одно исследование обнаружило умеренную корреляцию с высоким предоперационным ионизированным кальцием и послеоперационной гипокальциемией, тогда как другие исследования не смогли показать корреляцию между предоперационным ионизированным кальцием и ПТГ и послеоперационными концентрациями сывороточного кальция. Небольшое количество пациентов может быть устойчиво к послеоперационному лечению гипокальциемии, и это может быть результатом «синдрома голодных костей», характеризующегося агрессивным, нерегулируемым поглощением кальция костями. В медицине этот синдром лечат с помощью предоперационного введения бисфосфонатов или использования рекомбинантного ПТГ. Ни один из этих подходов не использовался в ветеринарной медицине, и большинство пациентов в конечном итоге реагируют на высокие дозы кальцитриола и добавки кальция.
В идеале уровень кальция должен снизиться до нормального диапазона, а затем выйти на плато. После документирования плато пациент может быть выписан из стационара. У некоторых пациентов развивается гипокальциемия, и им требуется введение как кальцитриола, так и кальция. После стабилизации концентрации кальция в сыворотке их можно выписать, но они должны проходить тщательное и регулярное наблюдение. При корректировке дозы кальцитриола цель состоит в том, чтобы поддерживать концентрацию кальция чуть ниже, а не в пределах нормального диапазона значений. Это снижает риск гиперкальциемии и дает стимул для восстановления функции оставшихся нормальных паращитовидных желез. После того, как уровень кальция в сыворотке стабилизируется в течение как минимум 1–2 недель у амбулаторного пациента, дозу кальцитриола можно постепенно снижать при тщательном мониторинге. Время восстановления нормальной функции паращитовидных желез непредсказуемо, поэтому клиенты должны ожидать частых повторных проверок уровня кальция в течение нескольких недель или месяцев после лечения гиперпаратиреоза.
У небольшого процента пациентов наблюдается стойкая гиперкальциемия после паратиреоидэктомии. Вероятно, это связано с узлом другой паращитовидной железы, который не был обнаружен во время операции, или с гиперплазией или неоплазией в эктопической ткани паращитовидной железы. Эктопическая ткань паращитовидной железы является неприятной клинической проблемой. По неофициальным данным, автор (статьи из Визроу) обнаружил аденому паращитовидной железы под языком у одного пациента. В настоящее время доступен быстрый анализ паращитовидной железы для интраоперационного измерения ПТГ. Это может быть полезно для подтверждения того, что проблемная ткань паращитовидной железы была успешно удалена во время операции. Когда эктопическую ткань паращитовидной железы невозможно легко обнаружить, можно попробовать провести МРТ или КТ. Однако узелки, как правило, небольшие и их может быть трудно диагностировать.
Другие методы абляции
Также сообщалось о применении абляционных методов под контролем ультразвука для лечения первичного гиперпаратиреоза. Радиочастотная абляция под контролем ультразвука (РЧА) впервые была описана в 2001 году у 11 собак. Шести собакам потребовалось одна процедура, двум собакам — две, и лечение оказалось безуспешным у трех собак. В другом исследовании персистирующее или рецидивирующее заболевание было отмечено у 31% из 32 собак; более крупные узелки и/или сопутствующий гипотиреоз были связаны с неудачей лечения.
Абляция этанолом под контролем ультразвука также была описана как минимально инвазивный метод лечения первичного гиперпаратиреоза. Впервые эта методика была описана у восьми собак, причем семи собакам потребовалось одна процедура, а одной — две. Гиперкальциемия разрешилась во всех случаях, но у одной собаки через месяц развилась рецидивирующая гиперкальциемия, и ее лечили хирургическим удалением опухоли. В другом более крупном исследовании сообщалось об абляции этанолом паращитовидных узлов у 27 собак; Гиперкальциемия разрешилась в 85% случаев, но трем собакам потребовалось повторное лечение. Прямое сравнение трех методов лечения первичного гиперпаратиреоза было опубликовано ретроспективно. Это исследование показало, что контроль гиперкальциемии был достигнут в 94%, 72% и 90% случаев, леченных паратиреоидэктомией, этаноловой абляцией и РЧА соответственно.
Прогноз
Долгосрочный прогноз после хирургического или абляционного лечения гиперпаратиреоза очень хороший как для контроля гиперкальциемии, так и для самой опухоли. Метастатическое заболевание встречается крайне редко, а осложнение гипокальциемии, как правило, поддается медикаментозной терапии. Гистопатология чаще всего выявляет аденому паращитовидной железы или гиперпластический узел, хотя гистологическая классификация не является однозначной. В редких случаях была диагностирована аденокарцинома паращитовидной железы. Это функциональные узелки паращитовидной железы, и в отчете о 19 собаках с аденокарциномой паращитовидной железы никакие признаки заболевания не отличались от признаков доброкачественной функциональной аденомы, за исключением обнаружения карциномы при гистопатологии. Прогноз в этих случаях был превосходным как для контроля опухоли, так и для разрешения гиперпаратиреоза. Примерно у 10% собак, прошедших лечение от гиперпаратиреоза, наблюдается рецидив заболевания. Если это происходит, следует провести повторную операцию или абляционную процедуру. Краткосрочный прогноз для собак и кошек, которые не подвергаются окончательной хирургической или абляционной терапии гиперпаратиреоза, все еще может быть благоприятным, поскольку заболевание имеет тенденцию к медленному прогрессированию, клинические признаки могут быть легкими, а почечная недостаточность может быть менее распространенным исходом, чем предполагалось ранее.