Рак — это мощное и устрашающее слово, описывающее группу заболеваний, которые недавно превзошли сердечно-сосудистые заболевания как наиболее распространенную причину смерти людей в 12 европейских странах1 и в 22 штатах США. Рак также считается наиболее распространенной причиной смерти, связанной с болезнями, у домашних и рабочих собак в развитых странах. Однако страх перед раком коренится в непонимании, заблуждении и мистицизме. Таким образом, цели этой главы — прояснить, почему возникает рак, и подчеркнуть достигнутые успехи, которые позволяют многим больным раком людям и животным вести полноценную и продуктивную жизнь после постановки диагноза. Основополагающая работа Ноуэлла и Хангерфорда начала 1960-х годов, описывающая неслучайную транслокацию между двумя хромосомами при хроническом миелоидном лейкозе, представляет собой первый случай, когда генетическое событие (транслокацию) можно связать с определенным видом рака. Эти наблюдения можно считать началом современной эры генетики рака, и они по-прежнему представляют собой один из лучших аргументов в пользу того, почему для понимания этиологии рака необходим прочный фундамент в современной генетике. В этой главе представлен контекст генетической основы рака, обновлены последние данные по домашним животным, особенно собакам, которые подчеркивают, как разумное применение сравнительных онкологических исследований может улучшить наше понимание риска рака, прогрессирования и терапии.
Риск развития рака
Рак не является ни одной болезнью, ни простой болезнью. Скорее, термин «рак» описывает большое количество заболеваний, для которых единственной общей чертой является неконтролируемый рост и пролиферация клеток. Единственным критическим условием для проявления рака является многоклеточность, и неопластические заболевания были описаны у представителей всех групп животного мира, а также у растений.
Важная концепция, которая в настоящее время является общепринятой, заключается в том, что рак является генетическим заболеванием, хотя оно не всегда наследуется. Опухоли возникают в результате накопления мутаций, которые устраняют нормальные ограничения пролиферации и генетической целостности соматической клетки, способствуя иммортализации и способности изменять и поддерживать благоприятную нишу для выживания и экспансии. Среди других причин мутации могут возникать после воздействия мутагенов окружающей среды, таких как сигаретный дым и ультрафиолетовое облучение. Изменения заболеваемости раком у людей в течение 20-го века подчеркивают значительное влияние окружающей среды на генетический состав людей. Некоторые экологические эффекты отражают модели поведения (например, рак легких у курильщиков), инфекционные заболевания (например, рак желудка у людей, инфицированных Helicobacter pylori) или воздействие культурных факторов, таких как урбанизация или изменения в питании (например, рост заболеваемости раком груди во втором и последующих поколениях азиатско-американских женщин). Тем не менее, было бы неверно предполагать, что окружающая среда полностью ответственна за большинство опухолей, особенно потому, что повышенный риск рака при воздействии потенциальных экологических канцерогенов относительно невелик, за исключением табачных изделий, ультрафиолетового или гамма-облучения и небольшой группы химических мутагенов.
Другим важным внутренним “мутагеном” является врожденная частота ошибок ферментов, контролирующих репликацию ДНК, которая приводит к появлению от 1 до 10 миллионов мутаций на каждое основание, которое реплицируется во время каждого цикла клеточного деления. Геномы млекопитающих содержат приблизительно от 2 до 3 миллиардов (109) пар оснований; следовательно, каждый раз, когда клетка делится, каждая дочерняя клетка, вероятно, несет в своей ДНК от нескольких сотен до нескольких тысяч мутаций. Большинство мутаций, независимо от того, вызваны ли они внешними или внутренними факторами, протекают незаметно и не препятствуют способности клетки функционировать; однако другие могут выводить из строя гены-супрессоры опухолей или активировать протоонкогены, которые, соответственно, ингибируют или способствуют делению клеток и выживанию. Таким образом, можно сказать, что само по себе существование живого существа является самым большим фактором риска развития рака.
Концепция внутренней мутагенности описывает риск развития рака как функцию количества делений стволовых клеток, необходимых для поддержания структуры и функционирования данной ткани; она также предполагает, что более двух третей случаев рака у человека возникают в результате мутаций, вызванных ошибками в репликации ДНК, и носят стохастический (случайный) характер. Более того, эта концепция предполагает, что более половины мутационной нагрузки, присутствующей в раковых клетках, происходит еще до образования опухолей. На самом деле это сценарий “хорошей новости”, поскольку он позволяет предвидеть разработку стратегий раннего выявления рака с использованием геномных инструментов.
Нормальные ткани и органы содержат разное количество стволовых клеток, которые поддерживают гомеостаз. Эти стволовые клетки самообновляются и живут дольше, чем другие клетки-резиденты тканей, которые замещают, поддерживают нормальную структуру и функцию органов. Недавние исследования, проведенные Томасетти и Фогельштейном, выявили сильную корреляцию (r = 0,81) между общим числом делений стволовых клеток и риском развития рака в течение жизни в 31 отдельной ткани (рис. 1.1А). Напротив, не было обнаружено никаких существенных корреляций между риском этих видов рака и наследственными или экологическими и географическими факторами.
Вывод из этой работы заключается в том, что репликация ДНК (R) представляет собой основной фактор риска развития рака, наряду с наследственным риском (H) и экологическим риском (E), которые являются основными причинами мутаций, способных привести к раку (см. рис. 1.1В). Наследственный риск возникает из-за мутаций в зародышевой линии, таких как мутации в генах BRCA1 и BRCA2, TP53 и CDKN2A, которые связаны, соответственно, с риском рака молочной железы, с синдромом Ли-Фраумени и восприимчивостью ко многим видам рака, а также с восприимчивостью к меланоме и карциноме поджелудочной железы. У домашних собак был выявлен только один наследственный раковый синдром. Зародышевая мутация гена BHD, кодирующего фолликулин, была выявлена в семье немецких овчарок, которые показали восприимчивость к синдрому почечной цистаденомы и узелковому дерматобиброзу; Однако контролируемые методы разведения затрудняют распространение наследственных видов рака, связанных с мутациями одного гена, у домашних животных за пределами лабораторных условий.
У животных, и в частности у собак, у которых риск рака в течение жизни, по-видимому, примерно эквивалентен таковому у людей, очевидная повышенная распространенность определенных типов опухолей у определенных пород (закрытые генные пулы) предполагает, что не полностью проникающие наследственные факторы могут способствовать возникновению рака. Действительно, даже относительно незначительные черты, которые не сильно изменяют фенотипический внешний вид, как было обнаружено, связаны с риском. Возможно, это легче всего оценить у борзых; зарегистрированные гоночные борзые (курсинг) подвержены более высокому риску развития остеосаркомы (OSA), чем «выставочные» борзые Американского клуба собаководства (AKC). Это говорит о том, что у основателей линий гоночных и выставочных борзых могли закрепиться различные компоненты риска. Однако у гоночных борзых часть риска может быть связана с сотрясениями во время тренировок и гонок, которые могут привести к микропереломам и активировать хронические процессы восстановления.
Факторы риска окружающей среды включают хроническое воздействие генотоксичных агентов, включая употребление табачных изделий; высокоэнергетическое излучение солнца или профессиональных рисков, таких как добыча урана; химикаты на рабочем месте, такие как винилхлорид; и агенты, которые способствуют хроническому воспалению и активируют процессы восстановления тканей непрерывно, такие как асбест. Употребление табака и воздействие солнца составляют большую часть случаев рака у людей во всем мире. Риск рака от этих воздействий усугубился в прошлом веке из-за увеличения продолжительности жизни человеческих популяций, что дает больше времени для накопления мутаций. У животных были установлены тесные связи между воздействием ультрафиолетового излучения и некоторыми видами рака кожи у собак, кошек, коров и лошадей; однако они составляют небольшую долю рака в этих популяциях. Аналогичным образом, воздействие табачного дыма, по-видимому, увеличивает риск небольшой доли случаев рака у собак (носовой карциномы) и кошек (возможно, лимфомы). Связь между риском развития рака и воздействием других химических веществ на собак, кошек и других домашних животных является предметом споров; такое воздействие, вероятно, объясняет небольшую часть случаев рака, наблюдаемых у этих видов, хотя, как и у людей, их последствия могут усугубляться увеличением продолжительности жизни, обеспечиваемым современной ветеринарной помощью.
Репликативный риск рака всегда присутствует и неумолимо увеличивается с возрастом. Стохастическая природа репликативного риска отражается в молекулярной гетерогенности, наблюдаемой в гистологически схожих опухолях, а сильная корреляция между раком и пожилым возрастом у собак предполагает, что связанный с репликацией фактор R, вероятно, ответственен за еще большую долю раковых заболеваний у этого вида, чем у людей.
Следует отметить, что инфекционные агенты также могут быть причинно связаны с раком, действуя как прямые мутагены или усиливая воспаление, репликацию и репарацию, а следовательно, и риск возникновения рака.
Рис. 1.1 (A) Связь между числом делений стволовых клеток в течение жизни данной ткани и риском развития рака в этой ткани в течение жизни. (B) Этиология мутаций генов-драйверов у женщин с раком. Для каждого из 18 репрезентативных типов рака схема отображает долю мутаций, которые наследуются из-за факторов окружающей среды или из-за ошибок в репликации ДНК (т. е. не относятся ни к наследственности, ни к окружающей среде). Сумма этих трех пропорций составляет 100%. Цветовые коды для наследственных, репликативных и факторов окружающей среды идентичны и охватывают белый (0%) до ярко-красного (100%). B, мозг; Bl, мочевой пузырь; Br, грудь; C, шейка матки; CR, колоректальный; E, пищевод; HN, голова и шея; K, почка; Li, печень; Lk, лейкемия; Lu, легкое; M, меланома; NHL, неходжкинская лимфома; O, яичник; P, поджелудочная железа; S, желудок; Th, щитовидная железа; U, матка.