ФРАНЦИЯ
Сосредоточения огромных территорий в руках Карла опасалась Франция. Владения Карла взяли Францию в кольцо. Спорных вопросов у Карла и короля Франции Франциска I накопилось немало. Карл предъявлял претензии на герцогство Бургундское и требовал возвращения Милана семейству Сфорца. Франциск покровительствовал королю Наварры и неофициально поддерживал его в войне за утраченные наваррские территории. Все эти частные взаимные претензии, однако, лишь выражали стремление обеих стран к гегемонии на европейском континенте.
Открытое противостояние началось в 1521 году, когда имперские войска вторглись в Северную Францию, а французы двинули свои войска на помощь наваррскому королю. Испанская армия разбила наваррцев и вернула Памплону. На севере Франции после разорения нескольких небольших городов и взятия Турне к концу года Карлу все же пришлось отступить. Главным достижением Карла однако стала дипломатическая победа: ему удалось склонить к союзу римского папу и английского короля. В ноябре 1521 года французы были выбиты из Милана, а в апреле следующего года они были наголову разбиты при Бикокке. В то же время англичане атаковали Бретань и Пикардию. В 1523 году из войны вышла Венеция — союзник Франции. Французское королевство оказалось в тяжёлом положении.
В 1524 году имперские войска перешли через Альпы, вторглись в Прованс и взяли в осаду Марсель. В 1525 году при Павии — к югу от Милана — сошлись две 30-тысячные армии. Карл разбил французскую армию и даже взял в плен французского короля Франциска I. Карл принудил пленённого короля подписать Мадридский договор (14 января 1526), по которому признавались притязания Карла на Италию, а также его права феодального сюзерена на Артуа и Фландрию. В заложниках оставались два сына Франциска. Однако, как только королю удалось получить свободу, он объявил договор недействительным и 22 мая 1526 года созвал против Карла Коньякскую лигу (Флоренция, Милан, Венеция, Генуя, Папа Римский и Англия) - коалиция против Карла V.
Снова конфликт происходил в Италии. После побед Карла императорская армия разграбила Рим в мае 1527 года. В 1528 году Карл заключил мир с королём Англии Генрихом VIII, а генуэзцы перешли на его сторону, в 1529 году заключён Камбрейский мирный договор с Францией и мир с папой Климентом VII. В 1530 году был полностью разбит последний противник Карла — Флорентийская республика. По Камбрейскому мирному договору августа 1529 года сумма выкупа за двух французских принцев назначалась в размере 2 млн золотых экю, из которых 1,2 млн следовало выплатить немедленно, а также Габсбурги получили Милан и вытеснили французов с Апеннинского полуострова, утвердив там своё присутствие на многие века. Это, пожалуй, было одним из главных достижений Карла, хотя разорённая и обнищавшая Италия была далеко не столь ценным трофеем, как прежде, но все еще гораздо более богатая территория, чем большинство земель Европы. Франциск затеял против Карла ещё две войны (1536—1538 и 1542—1544), но изменить положение не смог.
В 1544 году был заключён мирный договор в Крепи, по которому Франциск I отказался от своих завоеваний в Италии, в частности от Миланского герцогства и принадлежащего Испании Неаполитанского королевства. Карл V, в свою очередь отказался от притязаний на Бургундию. Кроме этого Франциск обещал Карлу военную помощь в борьбе против турок, которые безостановочно напирали на Центральную Европу с Балкан. Заключение договора позволило Карлу сконцентрировать силы в борьбе против Шмалькальденского союза и турок.
После смерти Франциска I в 1547 году его сын, Генрих II вступил в союз с немецкими протестантами и напал на Лотарингию, завоевал Туль и Верден и занял Нанси. Таким образом, вплоть до отречения Карла от престола, военные действия против Франции продолжались. Мирный договор в Като-Камбрези был подписан уже во время правления Филиппа II.
ОСМАНСКАЯ ИМПЕРИЯ
В образе защитника христианства (за что Карла прозвали «Божьим знаменосцем») он воевал против Турции. В конце 1529 году турецкие войска осадили Вену, уже имея за спиной покорённую Венгрию. Но наступившая зима заставила их отступить. В 1532 году так же ни с чем турки ушли из-под крепости Кёсег в западной Венгрии. Используя перерыв в войне, Карл в 1535 году отправил флот к берегам Туниса (последний крестовый поход). Одновременно Карл начал пиар-кампанию по всей Европе - "Римский император вновь плывет брать Карфаген" Флот Карла взял город и освободил тысячи обращённых в рабство христиан. Здесь была возведена крепость и оставлен испанский гарнизон. Однако эта победа была сведена на нет исходом сражения при Превезе (в Эпире) в 1538 году, когда христианам противостоял заново выстроенный султаном Сулейманом I Великолепным турецкий флот. Теперь турки вновь господствовали в Средиземном море (до битвы при Лепанто в 1571 году).
В 1541 году Карл пытался с помощью флота взять Алжир, но корабли разметало по морю внезапной бурей. Пользуясь турецко-персидским конфликтом, в 1545 году Карл подписал с султаном перемирие, а затем и мир (1547) сроком на пять лет. Габсбургам пришлось даже выплачивать Сулейману дань, поскольку он постоянно угрожал владениям Карла в Испании и Италии, а также в Австрии.
ОСВОЕНИЕ АМЕРИКИ
Испания при Карле V продолжала играть ведущую роль в Великих географических открытиях, организовав в 1519 году экспедицию Магеллана с целью поиска западного пути к богатой пряностями Юго-Восточной Азии. В годы его правления происходят важнейшие события Конкисты — завоевание Мексики Кортесом и империи инков — Писарро. С середины XVI века поток драгоценных металлов, привозимых через Атлантику из рудников Чили и Мексики, стал важным подспорьем политики Карла V и его испанских наследников, позволявшим оплачивать многочисленные войны.
РАЗОЧАРОВАНИЕ
Разочаровавшись в идее строительства всеевропейской империи, после заключения Аугсбургского религиозного мира, Карл, 25 октября 1555 года, отказался от Нидерландов в пользу сына Филиппа. 16 января 1556 года он, также в пользу Филиппа, сложил с себя испанскую корону, в том числе отдал владения Испании в Италии и Новом Свете. Хотя Карл изъявлял желание отказаться от императорской власти ещё в 1556 году, курфюрсты приняли его отречение и избрали императором Фердинанда лишь в феврале 1558 года. Бывший император удалился в монастырь Юсте близ Касереса (Эстремадура), где и провёл остаток жизни. Похоронен в королевской усыпальнице Эскориала.
Именно при Карле V началось так называемое "испанское проклятие"...