оригинальная статья: А.Панчин Как победить старение. Моя новая статья
Не войны, не голод и не болезни, а именно старение убивает больше всего людей. А теперь представьте мир, в котором люди не стареют. Сколько бы мы жили? 100 лет? Двести? Внимание, правильный ответ: в среднем тысячу лет. Вот такой забавный математический анекдот, поэтому сегодняшний рассказ – о том, как победить старение.
Есть такой круглый червяк – C. elegans, который когда-то помог мне поступить в МГУ. Я рассказывал о нем в одном из своих билетов на вступительном экзамене.
Вы скажете ну и зачем нам эта кракозябра? Забавно, что теперь он может помочь победить старение. Дело в том, что есть генетическое изменение, которое продлевает ему жизнь на 20%. И еще одно, с которым жизнь увеличивается на 170%. А если эти изменения совместить, червяк проживёт в 5 с половиной раз дольше. И это комбинация всего лишь двух новых мутаций. А что, если добавить три или десять? Сколько червяк в принципе сможет прожить? Мы не знаем. Сам эффект, когда сумма оказывается больше своих слагаемых, называется синергия.
Но почему почти никто не пробует соединить много разных подходов в одном эксперименте, на одной объекте? Ведь старение не имеет единой причины. Это совокупность большого количества маленьких факторов. Тут кончики хромосом перестали достраиваться, тут мутации накопились в ДНК. Тут нарушилась регуляция работы генов, тут накопились неправильные белки. То есть лечение старения явно должно быть делом комплексным.
Именно этой теме посвящена наша с коллегами новая научная статья, которая недавно вышла в журнале Aging. Полгода нас мучили целых четыре рецензента. Это обзорная статья об успехах комбинаторного подхода в борьбе со старением.
Мы собрали все эксперименты, где ученые попытались соединить несколько методов борьбы со старением в одном организме млекопитающего, и обобщили результаты. Затем мы описали, каких экспериментов не хватает, и предложили ряд стратегий по тому, как их лучше проводить.
Вы можете резонно возразить: а с чего я взял, что эффект двух или трех методов продления жизни сложится? С какого перепуга должна возникнуть эта синергия, то есть ситуация, когда целое больше суммы слагаемых? В начале я уже упомянул потрясающую историю про червяков. Но работает синергия и у мушек-дрозофил.
Так, в одном исследовании ученые взяли три лекарства: каждое из них продлевало жизнь мушки на 10–11%. А все вместе продлили на 48%, мушка прожила 120 дней вместо обычных 80. Другие ученые совместили три разных лекарства, особую диету, температуру и отсутствие света (у мушек это тоже продлевает жизнь). И теперь мушка с комбинацией всех методик прожила уже 185 дней. А когда к этому добавили еще и особую генетическую мутацию — протянула целых 213. Хотя обычно мушки этого вида живут всего 60–80 дней. Так что это примерно как если бы люди прожили 180, а то и 200 лет!
Но в нашей статье нам были интересны прежде всего мыши и крысы. Потому что мы с вами млекопитающие. А среди млекопитающих нет ни одного, чье старение было бы экспериментально изучено лучше, чем старение мышей и крыс. Это потому, что они маленькие и живут всего пару лет. Ученому не придется ждать результатов эксперимента до пенсии. Но в этом и минус мышей. Ведь мы, наоборот, большие – и живем долго. Намного дольше, чем другие животные нашего размера, по 70–90 лет.
Очевидно, что старение у людей и мышей устроено по-разному. И с практической точки зрения было бы полезней изучать его на других приматах, или хотя бы на близких по размеру свиньях. Ну или хотя бы на собаках или кошках. Но мыши для нас — скорее отправная точка. Принципиальное доказательство. На них можно показать, что в принципе возможно радикальное продление жизни млекопитающему с помощью комбинации терапий. А после уже можно закрепить результат на других видах.
Я уже предвижу, как в комментариях пишут: «Подождите бороться со старением, мерзкие диктаторы будут жить вечно». «Смерть – это естественно». «Бессмертие — это скучно, а краткость придает жизни смысл».
Снова представьте, что в будущем смерть от старения исчезла. Люди погибают от несчастных случаев и острых болезней. Но с возрастом риск смерти не растет, а старческие болезни не приходят. Допустим теперь, что у этого будут какие-то негативные побочные эффекты — перенаселение, вечные диктаторы или нехватка ресурсов. И вот приходит некий ученый и говорит: «Я знаю, как решить нашу проблему. Нужно всего лишь заразить абсолютно всех людей особым вирусом. Вот он в баночке!»
Этот вирус вызывает неизлечимую, наследуемую болезнь со 100-процентной смертностью. От нее разрушается мозг, дряхлеют кости и органы, со временем в теле возникают опухоли, человек слепнет и глохнет, сморщивается и слабеет. А под конец теряет память, сходит с ума и умирает в муках. Но если мы всех этим вирусом заразим, наша проблема будет решена. Ура, товарищи!
Вот скажите, только честно, лично вас бы устроило такое решение? Меня – нет. Даже суперзлодей комиксов Marvel Танос покажется гуманистом на этом фоне: ведь он щелчком перчатки убил всего лишь половину разумных существ во Вселенной.
Видимо из-за предвязятого отношения к теме этим мало кто занимается. Объединить две интервенции — это уже целое достижение. А уж чтобы совместить сразу три разных метода продления жизни — такого почти нет. Мы нашли несколько подобных экспериментов — но там снова были нюансы. Например, в 2019 году авторы применили к мышам сразу 3 разных генных терапии. Авторы хотели посмотреть, поможет ли эта тройная комбинация снизить частоту старческих болезней – ожирения, диабета II типа, отказа сердца и почек. И действительно – мыши стали реже болеть по сравнению с грызунами, получившими одиночные терапии. Но, увы — о продолжительности их жизни в статье ни слова. Хотя, казалось бы, это самое важное.
В 2013 году вышла легендарная научная статья «Характерные приметы старения». Ее процитировали целых 14,5 тысяч раз. В ней авторы предложили 9 ключевых факторов старения.
Девять всадников смерти, эдаких Назгулов: укорочение теломер, нарушение функций митохондрий, истощение стволовых клеток и так далее. Потом ученые накинули еще несколько факторов. Например, системное воспаление и нарушение аутофагии в клетках, то есть способности клеток переваривать внутриклеточный мусор.
На сонованиии этих 9 факторов мы предложили более полный набор из 15 факторов старения.
В итоге выяснилось, что повлиять мы пока не можем лишь на 2 фактора старения. А для остальных 13 уже кое-что есть. Правда, опять же, пока только на мышах.
Два внутренних круга, красный и синий, отличает то, насколько развязаны руки у ученых. Как видите, синий круг закрывает почти всех «Назгулов». Но для него нужна максимальная свобода — там есть генные модификации, которые нужно вносить еще на этапе эмбриона, чтобы мышь выросла с нужными генами. То есть нам с вами это уже не поможет — поздно. Хотя в теории многие из этих врожденных мутаций, скорее всего, можно превратить в генные терапии и применить ко взрослой мыши. Просто этого еще не пробовали делать.
Поэтому есть красный круг. В нем есть только то, чем продлевали жизни взрослым мышам. Среди «карт» из этой «колоды» — несколько лекарств, четыре разных генных терапии, пересадка костного мозга и ограничение определенного вещества в диете. И этот красный круг охватывает две трети наших Назгулов.
самое интересно, что зелёный круг на схеме — это комбинация, которую Обри ди Грей уже вовсю испытывает на мышах. На данный момент это 4 терапии:
• лекарство рапамицин, которое воспроизводимо продлевает жизнь мышам;
• пересадка стволовых клеток;
• препарат новитоклакс, который удаляет из тела сенесцентные клетки;
• и наконец, известная генная терапия, которая удлиняет кончики хромосом благодаря ферменту теломеразе.
Пока что окончательные результаты проекта неизвестны. Но ди Грей обнародовал промежуточные результаты — и видно, что четвертное комбо показывает неплохой эффект.
По горизонтальной оси – время. По вертикальной — сколько живых мышей осталось в группе. Красная линия — это все четыре терапии, жирная синяя — ни одной, а остальные цвета — отдельные терапии или их сочетания. Каждая ступенька на графике — смерть мышки из группы. Поэтому, чем выше идет график, тем больше мышек-долгожителей в этой группе. Как видите, четвертное комбо дает эффект лучше большинства вариантов.
Как это ни парадоксально, не все ученые, которые занимаются старением, так уж мечтают его победить. Многим из них достаточно удовлетворить свое любопытство и что-нибудь открыть — просто из любви к науке или чтобы отчитаться перед работодателем. Но мы с соавторами как раз искренне хотим побороть старение людей.
Например, мы точно знаем, что ограничение калорий отлично работает на мышах, но плюс-минус бесполезно для человека, за исключением борьбы с перееданием. Поэтому добавлять его в перспективные комбинации нет смысла. Генная модификация эмбрионов с рождения — тоже сомнительный вариант. Ведь я хочу продлить жизнь себе и своим друзьям, а не только будущим людям. Кроме того, ресурсы и время у нас ограничены.
А вот пересадка стволовых клеток — вполне рабочая идея, она есть в нашей схеме. Но ее сложно сделать доступной и массовой, даже если польза будет доказана. Гораздо проще и дешевле сделать генную терапию (это будет как вакцина, нужен один укол) или прописать таблетки. Поэтому в своем обзоре мы прописали разные стратегии, по которым можно подбирать комбинации. Чему отдавать приоритет на практике.
Например, брать только то, что сильнее всего продлевает жизнь мышам. Или стремиться к минимальному количеству терапий, которые закрывают максимум факторов.
Есть еще один очень практичный подход. По максимуму использовать те средства, которые уже одобрены для людей, но для других целей.
Я полон энтузиазма по поводу комбинированной терапии в борьбе со старением. Наша задача — сподвигнуть наших коллег как можно скорее найти хоть что-то, что можно довести до клинических исследований на людях. Ведь эти испытания займут еще 5–10 лет — и все это время мы будем стареть. Надеюсь, что наша статья всем нам поможет.