У девочек с синдромом Тернера отсутствует частично или полностью Х хромосома, что приводит к ускоренному снижению их овариального резерва.
Очень маленькое количество девочек вовремя направляется к специалисту по фертильности и консультируется о вариантах планирования беременности в связи с чем был сделан данный обзор
Фолликулогенез
Ускоренное снижение количества яйцеклеток начинается уже в период внутриутробного развития. Одна из гипотез предполагает, что неспособность яйцеклеток подвергаться мейотической коньюгации на стадии профазы может быть объяснено отсутствием половой хромосомы (Burgoyne and Baker, 1985). Кроме того, была выдвинута гипотеза о том, что сокращение оогониальных митозов может способствовать снижению количества фолликулов (Gosden, 1995).
В дополнение к меньшему количеству фолликулов часто наблюдается аномальная морфология фолликулов у 31 % девочек с этим синдромом. Это неполный или деформированный слой клеток гранулезы (Mamsen et al., 2019; Nadesapillai et al., 2023b), частичное отсутствие соединения с базальной пластинкой (Mamsen et al., 2019), менее четкая структура фолликулов и более темные и мелкие ооциты (Lundgaard Риис и др., 2021). Аномальная морфология фолликулов чаще наблюдалась у девочек со структурной аберрацией Х-хромосомы.
В гранулезных и стромальных клетках наблюдаются высокие уровни анеуплоидии.
Кариотип
Диагноз обычно подтверждается кариотипированием 20 лимфоцитов. Однако сравнили обычное кариотипирование 20 лимфоцитов с FISH-анализом 200 буккальных клеток и результаты показали скрытый мозаицизм у 8 из 40 женщин с 45 X-TS (20%). Генотипирование двух клеточных линий обеспечивает более точную оценку риска преждевременной недостаточности яичников.
Половое созревание
Девочки с мозаичным кариотипом 45,X/46,XX имеют спонтанное телархе (увеличение молочных желез) в 69%, и только у 18% девочек с моносомией 45,X. Средний возраст начала спонтанного телархе 9 - 14 лет (Танака и др., 2015; Хамза и др., 2018; Ханкус и др)
Менструации приходят у 52% девочек с мозаицизмом 45,X/46,XX, и у 8% девочек с моносомией 45,X. Средний возраст менархе 11 - 14,6 лет
Преждевременная недостаточность яичников в возрасте до 21 года встречается у 7-8% девушек с кариотипом 45,X/46,XX (средний возраст начала ПНЯ 15 лет), в 100% случаев у девочек с 45,X (средний возраст начала ПНЯ 15 лет) и у 47-67% девочек с синдромом Тернера и "другими" кариотипами (Lunding et al., 2015; Fitz et al., 2021).
Гормональные параметры
ФСГ, по-видимому, имеет малую прогностическую ценность в детском возрасте. Если уровень ФСГ остается ниже 10 МЕ/л до достижения 12-летнего возраста, можно ожидать наступления менархе. Согласно другим результатам исследования Hankus et al. (2018), вероятность возникновения спонтанного менархе, когда уровень ФСГ превышал 6,7МЕ/л в возрасте 6-10 лет, снижалась.
У большинства девочек уровень ФСГ в детстве оставался низким, и в этих случаях АМГ, по-видимому, является наиболее надежным показателем овариального резерва
Уровни АМГ коррелировали с кариотипом, значительно более высокие уровни АМГ были у молодых девушек с 45,X/46,XX в возрасте 4-7 лет по сравнению с девочками с 45,X. Помимо АМГ, ингибин В также описан как маркер для прогнозирования овариального резерва
В отличие от ФСГ, ЛГ или генотипа, АМГ является важным маркером для оценки овариального резерва, поскольку он напрямую отражает растущий пул фолликулов
Естественное зачатие
Исследования показали, что вероятность естественного зачатия у женщин с синдромом Тернера 5,6% - 13% в возрасте 23–28 лет. У женщин с кариотипом 45,X (1% и 3,2%) по сравнению с женщинами с кариотипом 45, X/46,XX (15% и 48%)
Сохранение фертильности
Текущие варианты сохранения фертильности - это заморозка яйцеклеток и криоконсервация ткани яичников.
Использование витрифицированных ооцитов имеет показатель живорождения приблизительно 50% у женщин без синдрома Тернера в возрасте 35 лет. После трансплантации криоконсервированной-размороженной ткани яичника у женщин без синдрома Тернера показатель живорождения 41%
В общей сложности 58 случаев женщин с ТС и витрификацией ооцитов описано в 14 ретроспективных исследованиях и отчетах о случаях. В целом, первый цикл гиперстимуляции яичников привел к медиане 5 витрифицированных ооцитов после аспирации фолликулов (диапазон 0–21). Большинство женщин имели кариотип 45,X/46,XX (51%), медианный возраст 21 год и имели спонтанное начало телархе (98%) и менархе (96%). В 94% случаев наблюдался ФСГ ниже 10 МЕ/л.
Спонтанные менструальные кровотечения и нормальный базальный уровень ФСГ отражают сохранную функцию яичников, но они не указывают на достаточный овариальный резерв для витрификации яйцеклеток.
Однако до настоящего времени не было зарегистрировано ни одного живорождения после криоконсервация ткани яичников у женщин с синдромом Тернера
ВРТ с собственными яйцеклетками
Существует несколько ретроспективных исследований. Женщины с синдромом Тернера, были в возрасте от 25 до 39 лет и имели мозаичный кариотип 45,X/46,XX в 78% всех случаев. Количество извлеченных зрелых яйцеклеток за цикл стимуляции варьировало от 0 до 10 ооцитов. Исследования показали значительные различия в частоте наступления клинической беременности (6-73%) и рождаемости живыми (2,4–63%) при переносе эмбрионов .
В дополнение, четыре из 10 исследований включали предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ).
Опубликованные исследования часто сочетают ЭКО и ИКСИ с ПГТ , включая женщин с очень поздней диагностикой синдрома Тернера и легким фенотипом. Однако ПГТ- это вариант только для женщин с большим количеством эмбрионов, которые необходимы для отбора эуплоидных эмбрионов, что ограничивает этот вариант небольшой долей женщин.
Шаг 1: оценка фертильного потенциала
Два фактора считаются важными для определения фертильного потенциала девочки Во-первых, мы рекомендуем определить кариотип и начиная с 10-летнего возраста, ФСГ может быть полезным дополнительным маркером для определения фертильности. Повышенный уровень ФСГ (в два раза выше нормы) и/или повторный уровень АМГ ниже предела обнаружения указывают на рпеждевременное истощение яичников.
Ключевыми моментами являются::
- проанализируйте кариотип по крайней мере 30 лимфоцитов и рассмотрите возможность дополнительного генетического анализа по крайней мере еще одной клеточной линии (например, буккальных клеток) в случае количественных различий.
- контроль уровень АМГ ежегодно и чаще, если речь идет о сохранении фертильности.
Шаг 2: консультирование
Девочке и ее родителям следует предложить консультацию по всем вариантам планирования семьи и рискам беременности.
Естественное зачатие
Частота естественного зачатия 15-48% у женщин с мозаикой 45,X/46,XX и низкая 1-3% у женщин с моносомией 45,X. Тем не менее, это следует отметить, что с возрастом фертильность снижается, и в препубертатном или пубертатном возрасте неясно , обладают ли яичники женщины способностью к естественному зачатию или нет.
Витрификация яйцеклеток
С 2007 года эта процедура была описана в 58 случаях с синдромом Тернера и привела к одному живорождению в этой популяции. Основываясь на мнении экспертов, мы рекомендуем проводить витрификацию яйцеклеток только девочкам с достаточным уровнем АМГ при повторных измерениях, например, >1,5 нг/мл, и у которых наблюдались спонтанные телархе и менархе.
Остается открытым вопрос о том, сколько сохраненных яйцеклеток потребуется для реалистичной перспективы рождения живого ребенка. У женщин без синдрома Тернера до 35 лет использование 15 витрифицированных яйцеклеток приводило к рождению живых детей в 70% случаев (4,7% на яйцеклетку) и увеличивалось до 95% при использовании 25 витрифицированных яйцеклеток(3,8% на яйцеклетку) (Cobo et al., 2018). В отчете о случаеживорождения у женщины с ТС после витрификации яйцеклеток было показано живорождение составляет 3% на каждую витрифицированную яйцеклетку. Однако у девочек с ТС витрифицировалось в среднем пять яйцеклеток(диапазон 0-21) за цикл. Учитывая, что риск выкидыша у женщин с ТС составляет 23-67% , можно ожидать более низкую живорождаемость ,чем 3% на яйцеклетку, большое количество извлеченных яйцеклеток нереально для из-за сниженного овариального резерва. Это подчеркивает важность реалистичного консультирования для предотвращения ложной надежды. Следует отметить, что для получения достаточного количества яйцеклеток необходимо несколько циклов стимуляции с забором яйцеклеток.
Ключевые моменты :
- предложите витрификацию яйцеклеток девочкам в постпубертатном периоде со спонтанным телархе и менархе и АМГ выше 1,5 нг/мл
-обратите внимание, что для реалистичного прогноза живорождения необходимо относительно большое количество яйцеклеток с многократными циклами стимуляции, что может оказаться невозможным из-за снижения овариального резерва.
Криоконсервация ткани яичников
Этот вариант сохранения фертильности также может быть предложен до наступления половой зрелости, поскольку репродуктивная зрелость не требуется.
Ключевые моменты:
- обсудите возможность для девочек с уровнем АМГ выше 1,5 нг/мл, желательно до наступления половой зрелости, и предлагайте его только в рамках исследования.
- упомяните , что криоконсервация ткани яичника считается экспериментальным методом у девочек с синдромом Тернера, что потом ожидается значительная потеря фолликулов, и что до сих пор не было сообщений о живорождении.
ВРТ
Во-первых, у большинства женщин с синдромом Тернера маловероятно получение достаточного количества яйцеклеток.
Во-вторых, мы рекомендуем сделать выбор в пользу переноса одного эмбриона, чтобы предотвратить осложнения, связанные с многоплодной беременностью.
В-третьих, дополнительная ценность ПГТ может быть ограничена в случае плохого ответа яичников. Для отбора эуплоидных эмбрионов для переноса требуется большое количество ооцитов. Поэтому мы рекомендуем предлагатьПГТ назначается только женщинам с достаточным овариальным резервом или по их желанию.
Альтернативные варианты
Варианты планирования семьи с детьми негенетического происхождения включают усыновление, патронатное воспитание, суррогатное материнство и донорство яйцеклеток илиэмбрионов. Часто встречающийся вариант - внутрисемейное донорство яйцеклеток сестрой, племянницей или матерью . Однако важно отметить, что внутрисемейное донорство может привести к эмоциональным, этическим и социальным сложностям
Консультирование до зачатия
Учитывая повышенный риск для здоровья, связанный с беременностью у женщин с синдромом Тернера, настоятельно рекомендуется консультировать их до зачатия. Во время консультирования следует рассмотреть несколько вопросов, включая кардиологический скрининг и риски невынашивания беременности (23-67%), преэклампсии (6-7%), малого срока беременности (0-7%) и сердечно-сосудистых осложнений, таких как расслоение аорты (0-1%). Наблюдение рекомендовано в перинатальном центре.
Шаг 3: мониторинг
Мы рекомендуем проводить мониторинг уровня АМГ на ежегодной основе Кроме того, важно поддерживать психосоциальную поддержку и предоставлять информацию о вариантах планирования семьи по запросу.