Когда мой кот играет со мной или я с ним скорее, с верёвочкой, это происходит по одному сценарию: берешь веревочку на палочке, кот уходит под стол, ты немножко помахаешь веревочкой и замираешь, веревочка лежит на полу. Кот наблюдает из-под стола. Так проходит минута/две. Кот издает в это время звуки охотника, но продолжает сидеть под столом.
Затем в один момент ты резко дергаешь веревочку и в ту же секунду кот вылетает из-под стола и набрасывается на нее, пытаясь поймать (а ты продолжаешь ею махать перед его носом).
Какая связь/параллель с иммунной системой и ее работой тут?
На самом деле этот вопрос из пограничной области иммунная система-философия. Да, как оказывается философия тонко вплетена в медицину и биомед. Но оставим это философам, а разберем практические моменты.
На что реагирует иммунная система? принято считать что на антиген. Антигеном принято называть какую то иностранную субстанцию, которая попала в организм и вызывает в нем неудобства. При этом иммунная система каким-то образом должна уметь определять свое- чужое, чтобы не нароком не накинуться на свое. Это основополагающая теория работы иммунитета, свое-чужое, которая на сегодня не устарела ни в коем случае, но обросла кучей "но". Например, аутоиммунные болезни, где иммунная система реагирует на конкретное "свое". То есть что то случилось в организме, что вызвало разрегулировку/сбой в иммунной системе, что она етперь реагирует на свои антигены либо по ошибке, потому что путает их с другими чужими( и они похожи), либо она впервые видит эти антигены и никогда не знала, что они "свои", ее никто не научил этому.
Есть и другой момент, свое может быть повреждено, и тогда иммунная система как то должна принимать это поврежденное свое и атаковать/делать уборку, чтобы система заново пришла в равновесие. Например, вы порезались. Кто будет заживлять вашу рану и чинить ее? клетки иммунной системы. Для этого они должны убрать поврежденное свое, зачистить территорию, а потом запустить процессы застройки территории, чтобы сделать " как было". Эту теорию хорошо описала/развила Полли Матцингер ( с ней связан большой скандал в крупном журнале, когда она в соавторах своей статьи прописала свою собаку), гениальный иммунолог, которого никто не хотел нигде публиковать и всячески посмеивались над ней, а сегодня она одна из основоположников иммунологической теории.
Теория опасности: иммунная система различает не свое/чужое, а поврежденное/неповрежденное. Когда клетка повреждена, она испускает из себя сигналы опасности, различные сигнальные молекулы, которые клетки иммунной системы могут подмечать и реагировать. ТО есть мы пришли к тому, что помимо свое/не свое, иммунная система еще и подмечает сигналы опасности (DAMPs для погуглить), с помощью рецепторов.
В целях собственной защиты ткани посылают множество сигналов, которые инициируют иммунитет и определяют выбор класса эффекторов. TH1-TH2 и Treg - слишком простое представление захватывающего дух разнообразия возникающих реакций.
Ее теория объясняла, почему иммунная система, в частности врожденная иммунная система и Толл рецепторы, реагировали не только на чужое, но и на свое поврежденное. Но этого было недостаточно и теория опасности имела свои недостатки, несмотря на то, что часть ее сути поселилась на полке "принципы работы иммунной системы".
Так что там с котом и веревочкой?
А с котом вот что. Иммунная система обнаруживает не только сам стимул, но и быстрые изменения, связанные со стимулом, обнаруживает скорость изменения стимула.
Эту сторону вопроса и предложение посмотреть на иммунную систему с этой стороны Гроссман, а развил Томас Прадо. В основе теория Вебера: наше зрительное восприятие данного стимула зависит не от абсолютного уровня стимула, а от его величины по отношению к фоновому уровню.
То есть обнаружение изменений также может быть стимулом активации иммунной системы, а не просто факт присутствия чего-либо своего или не своего. Это дало начало теории прерывистости иммунного ответа. И тут очень интересно.
Иммунная система обнаруживает антигенные вариации во времени. ТО есть она может обнаружить внезапные изменения и запустить в ответ на них иммунный эффекторный ответ. Теория прерывистости иммунитета применима как к врожденному, так и к адаптивному иммунитету.
И тут очень важный момент: иммунная система может адаптироваться к к медленным и длительным изменениям и взять их за новую точку отсчета (перестать реагировать).
Таким образом, эффекторные иммунные реакции вызываются внезапными антигенными изменениями, в то время как хроническое воздействие антигенов приводит к иммунной толерантности.
Высокие, но постоянные концентрации антигенов и низкие уровни вариации концентрации антигенов должны приводить к иммунной толерантности. ТО есть один и тот же антиген в постоянной концентрации приведет к иммунной толерантности с течением времени.
Тут у нас на самом деле несколько сценариев:
A: Внезапное и острое появление антигена в достаточном количестве, как при острой инфекции, вызывает острый и временный эффекторный ответ. Плотная краска- антиген, в полосочку- иммунный ответ. Это пример обычной инфекции, которую иммунная система побеждает.
B: Внезапное, появление антигена и его постоянное присутствие в достаточном количестве также вызывает острый эффекторный ответ, который через некоторое время ослабевает, уступая место регуляторному ответу, как при хронической инфекции. (светлосерый- это регуляторный ответ). Будет избавление от антигена? нет.
C: Медленное и постепенное появление антигена вызывает слабый эффекторный ответ, но более стойкий регуляторный ответ, при этом количество антигена нарастает медленно до пика и далее остается постоянным во времени. Будет избавление от антигена? нет.
D: Периодическое появление антигена в достаточной концентрации вызывает стойкий энергичный эффекторный продолжительный во времени ответ. Тут в приммер просится вакцинация и несколько доз вакцины. Пока вы делаете ребенку 3 пентаксима, в лимфатических узлах зреет память к нему. При этом важно не сделать вакцину раньше, чтобы не вызвать вместо 4 графика второй. Или аллергическая классическая реакция, тоже сюда укладывается, с постоянной встречей аллергена (например, поллиноз).
То есть Время действия антигена играет важнейшую роль в генезе иммунного ответа и тем, каким он будет. Также играет роль структура конечно и доза (много/мало).
Теория прерывистости основывается на демонстрации того, что хроническое воздействие иммунных стимулов может десенсибилизировать как адаптивные, так и врожденные иммунные клетки.
Эта теория подтверждается множеством последних экспериментальных данных в трех патологических контекстах: вирусные инфекции, рак и аллергия. Во всех этих случаях иммунный эффекторный ответ снижается, когда иммунная система сталкивается с хроническим присутствием иммунного стимула. Тут действуют механизмы толерантности, в которые мы сегодня углубляться не будет, за счет чего иммунная система снижает свой ответ и "привыкает" к антигену (привет АСИТ).
При хронических вирусных инфекциях иммунная система часто деградирует до «истощения»- состояния, при котором Т-лимфоциты сначала становятся активными и развивают эффекторные функции, но затем длительная стимуляция приводит к постепенной потере функции. ТОже самое справедливо и для онкологии, когда длительная стимуляция иммунной системы раковыми антигенами на постоянном уровне приводит к ее истощению и она перестает убивать опухоль. Потом врач воздействует лекарствами, такими как чек-поинт ингибиторы, за которые дали нобелевскую премию и которые продлевают жизнь больным меланомой и другими раками (не всеми) и эти лекарства выключают толерогенные механизмы искусственно на иммунных клетках и система снова в строю. Собственно демонстрация того, что такое лечение может отменить терпимость иммунной системы к опухоли, указывает на возможность повторного введения прерывистости в восприятии опухолевого антигена.
Теория прерывистости иммунитета также может послужить основой для инновационных терапевтических стратегий. Эта теория согласуется с возникновением вспышек при некоторых аутоиммунных заболеваниях и предполагает, что эти вспышки могут отражать прерывистые взаимодействия между иммунными рецепторами и аутоантигенами. Это также предполагает, что стратегии десенсибилизации могут быть полезны в лечении аутоиммунных заболеваний, чтобы вызвать толерантность, подвергая иммунную систему постоянному воздействию аутоиммунного стимула. Эти предсказания порождают новые, проверяемые исследовательские гипотезы.
Теория прерывистости иммунитета базируется на двух основополагающих принципах:
- важной роли времени в иммунном ответе и
- частом обнаружении иммунной системой изменений, происходящих внутри хозяина
Таким образом длительность стимуляции, необходимой для вызывания иммунного ответа, должна быть сопоставлена со временем, необходимым иммунной системе для адаптации к той же стимуляции. и это открывает нам принципиально новые подходы к терапии различных заболеваний, в том числе онкологических.