Ещё за три года до официального брака с Булгаковым, Елена Сергеевна, будучи замужем за Шиловским, начала завоёвывать сердце Михаила Афанасьевича. В своих письмах она писала ему:
"Здравствуйте, друг мой, Мишенька. Очень вас вспоминаю, и очень вы милы моему сердцу. Поправляйтесь, отдыхайте. Хочется вас увидеть веселым, бодрым, жутким симпатягой. Ваша Мадлена Трусикова-Ненадежная".
Елена Сергеевна всегда считалась очень красивой женщиной. Однако её обаяние заключалось не только во внешности, но и в умении подать себя. Когда она появлялась в гостях, одним лёгким движением скидывала свою прелестную шубку на руки прислуге и уверенно входила в гостиную, привлекая все взгляды. Елена была ухоженной, с тонким вкусом и умела одеваться так, чтобы её всегда заметили.
После развода с Евгением Шиловским её старший сын, 10-летний Евгений, остался с отцом, а младший, 5-летний Сергей, остался с матерью. Михаил Афанасьевич, рассуждая при пасынках о жизни, как-то сказал:
"Вот смотрите на маму вашу. Она жила обеспеченной жизнью с вашим папой, но рискнула и пошла ко мне, практически нищему. И вот поглядите, как сейчас нам хорошо…". На это маленький Серёжа задумчиво ответил: "Подожди, ведь мама может рискнуть ещё раз". Булгаков, смущённый таким ответом, даже не знал, что сказать.
У Шиловского была огромная пятикомнатная квартира, у Булгакова - всего две комнаты в писательском доме в Нащокинском переулке. Но что касается быта, в генеральской квартире всё было довольно скромно, а в писательской квартире всегда кипела жизнь: ананасы, шампанское - настоящая богема!
Осенью 1939 года здоровье Булгакова резко ухудшилось. Врачи диагностировали у него тяжёлую болезнь почек и предупредили Елену Сергеевну, что дни его сочтены. Но они ошиблись. Писатель прожил ещё полгода, хотя и в страшных муках. 10 марта 1940 года, в Прощённое воскресенье, Михаил Афанасьевич скончался на 48-м году жизни. Елене Сергеевне было тогда 47 лет.
Булгаков умер, и к счастью, не узнал, что всего через год его "верная и вечная любовь" будет с другим мужчиной. В её жизни появился поэт Владимир Луговской, "советский Киплинг". Луговской, моложе Елены на восемь лет, называл её Инфантой.
После разрыва с Луговским Елена, назло ему, завязала роман с Александром Фадеевым, который также был моложе её на восемь лет. Оба этих мужчины были красивы, пользовались успехом у женщин и занимали высокое положение в советской литературной иерархии. И оба много пили. Внешне мужественные, но на деле удивительно трусливые.
С началом Великой Отечественной войны Луговской, который всю жизнь писал стихи о мужестве и выглядел как воплощение самого мужества, отправился на фронт. Однако первая же бомбёжка под Псковом психологически сломила его: руки дрожали, его тошнило, он заикался и не мог спать. Его комиссовали по состоянию здоровья, и он отправился в Ташкент.
Александр Фадеев, второй любовник Елены, тоже был отправлен на фронт, но впечатления от войны оказались столь же тяжелыми, как и у Луговского. Вернувшись в Москву, он страшно запил. Елена Сергеевна даже просила свою невестку Дзидру найти водку для него.
Когда Фадеев протрезвел, ему пришлось писать объяснительные записки в комиссию партконтроля. Эту историю потом рассказывали как анекдот, будто Иосиф Сталин спросил Фадеева: "Где вы были? Я вас две недели искал!" - "В запое, Иосиф Виссарионович!" - "А сколько это длилось?" - "Дней десять-двенадцать…" - "Хорошо! Как коммуниста я вас прошу проводить это мероприятие за три-четыре дня."
Фадеев отправил Елену Сергеевну в эвакуацию в Ташкент, отдав ей своё купе. Вместе с ней в этом поезде ехал и Владимир Луговской. Бывший муж, бывший и нынешний любовники встретились на вокзале.
В Ташкенте Елена вновь сблизилась с Луговским, и они стали жить одной семьёй. Однако в 1943 году она вернулась в Москву, без сожаления оставив Луговского.
Автор биографии Булгакова Алексей Варламов писал о Елене Сергеевне:
"Она была тщеславна, капризна, порой неискренна и даже лжива, по-своему жестока и безжалостна; она безмерно любила наряды, украшения, обожала быть в центре внимания, особенно мужского, любила так называемые сливки общества и не любила неудачников… Но она лучше всех понимала Булгакова, угадывая самую сердцевину его существа".
Булгаков и после смерти продолжал содержать Елену Сергеевну: она продала его архив за баснословные по тем временам деньги - двадцать девять тысяч рублей.