Метастазы уже давно стали сложной медицинской загадкой, которая мучает как онкологов, так и больных раком. Распространение опухолевых клеток по всему телу существенно увеличивает смертность от рака и часто препятствует эффективной диагностике и лечению.
Исследования последних нескольких лет открыли несколько многообещающих новых путей предотвращения распространения опухолей, включая идентификацию препаратов, которые могут воздействовать на метастазы опухолей. Если текущие исследования будут успешными, мы можем оказаться на грани радикального улучшения результатов для больных раком и повышения выживаемости.
В следующей статье рассматриваются последние достижения в лечении и профилактике метастазов.
Как появляются метастазы?
Теории, связанные с метастазами, были зафиксированы еще в 1869 году. Теперь мы знаем, что это результат того, что опухолевые клетки-изгои отрываются от первичного очага опухоли и распространяются по организму через кровеносные сосуды и лимфатическую систему.
Метастатические опухоли затем могут быть «засеяны» «родительской» или первичной опухолью, вызывая образование меньших вторичных опухолей в других частях тела.
Клетки, обнаруженные во вторичных опухолях, не отличаются от клеток, обнаруженных в первичной опухоли, и именно так онколог может отличить метастазы от другой первичной опухоли в другом месте.
Метастазы указывают на рак поздней стадии
При обнаружении метастатических опухолей первичный рак считается раком поздней стадии или стадии IV.
Многие из наиболее агрессивных видов рака диагностируются только в результате метастазов, которые часто трудно подтвердить иным образом из-за их расположения, например, в легких или мозге.
К сожалению, когда появляются метастазы, риск смертности пациента часто увеличивается на целых 90%.
Текущие методы лечения
Большинство современных химиотерапий не в полной мере борются с метастатическим раком и, как правило, воздействуют только на первичную опухоль.
В некоторых случаях лечение может помочь контролировать рост и распространение рака аналогично первичному раку, что может улучшить результаты выживаемости.
К сожалению, более 90% смертей от рака по-прежнему приписываются метастазам, даже несмотря на прогресс, наблюдаемый в последние годы.
Новые открытия, обсуждаемые ниже, проливают свет на то, как некоторые современные методы лечения могут либо помогать, либо препятствовать метастазам.
Ниже приведены основные выводы, которые помогли выявить новые методы лечения, направленные на ЦОК, снижающие риск метастазирования и улучшающие выживаемость при раке:
Циркулирующие скопления опухолевых клеток (СТС) Недавние прорывы в исследовании метастатической онкологии пролили больше света на то, как циркулирующие опухолевые клетки метастазируют в отдаленные участки тела.
Теперь понятно, что эти бродячие опухолевые клетки способны образовывать скопления (ЦОК) в кровотоке, сливаясь друг с другом и/или с тромбоцитами или лейкоцитами, подобно тому, как агрегируются белки.
Размер и продолжительность жизни CTC увеличивают риск метастазов Циркулирующие опухолевые клетки обычно проходят своего рода «жизненный цикл», в ходе которого они увеличиваются в размерах и подвергаются изменениям, которые в конечном итоге позволяют им стать имплантируемыми в чужеродные ткани.
В общем, чем дольше они находятся в циркуляции, тем больше они могут вырасти, что увеличивает риск их метастазирования.
Было доказано, что скопления опухолевых клеток представляют риск метастазирования в других участках тела в 23-50 раз выше, чем отдельные раковые клетки.
Отмечено, что они более плодовиты на ранней стадии рака, чем на поздней стадии, когда метастазы уже возникли.
Иммунные клетки являются как про-, так и антиметастазирующими. Лимфоциты и нейтрофилы, обнаруженные в циркулирующих кластерах опухолевых клеток, способствуют метастазированию и стимулируют воспаление и рост рака.
Нацеливание на дефектные иммунные клетки и продукты, которые они высвобождают, может помочь подавить образование CTC и метастатических опухолей.
С другой стороны, CTC способны уклоняться от иммунного обнаружения так же, как и первичные раковые клетки.
Лечение, которое усиливает иммунное обнаружение естественных клеток-киллеров и других подобных «боевых» иммунных клеток, может помочь уничтожить неконтролируемые раковые клетки и снизить риск метастазирования.
Тип и дифференциация CTC определяют специфичность ткани. Когда клетки мутируют в раковые клетки, существует широкий спектр мутаций, некоторые из которых являются общими для многих типов рака, а другие являются специфичными для типа опухоли.
Циркулирующие раковые клетки обычно имеют ту же генетику, что и родительские клетки, обнаруженные в первичной опухоли, однако менее специфичные мутации также были обнаружены в клетках более крупных CTC.
Чем выше степень неспецифичности, тем выше риск метастазирования из-за менее специфичных требований к имплантации ткани (см. модели метастазов ниже).
Спящие метастатические клетки и риск рецидива. Исследования показали, что неконтролируемые раковые клетки могут присутствовать в органах и тканях до возникновения первичного рака.
Эти клетки могут находиться в состоянии покоя в течение десятилетий и могут участвовать в росте как первичных, так и метастатических опухолей при активации.
Спячка и активация раковых клеток также могут частично объяснить, почему первичные и метастатические показатели рака выше у пожилых людей; как из-за накопления в течение жизни, так и из-за наличия стареющих клеток (которые могут легче превращаться в раковые клетки, чем обычные).
Новые стратегии профилактики и лечения
Препараты для воздействия на циркулирующие опухолевые клетки при раке молочной железы
Исследователи обнаружили несколько препаратов, которые способны растворять циркулирующие скопления опухолевых клеток, а также нарушать их способность к агрегации и метастазированию.
Некоторые из этих препаратов включают:
- Сердечные гликозиды. Также известные как ингибиторы Na+/K+-АТФазы, сердечные гликозиды представляют собой класс препаратов, которые, как было показано, подавляют метастазы путем растворения кластеров циркулирующих опухолевых клеток до того, как они успеют метастазировать. Первоначально они назначались пациентам для лечения сердечной недостаточности, служа для повышения сократимости сердца. Предварительные данные показали многообещающие результаты для двух распространенных рецептов при сердечной недостаточности, уабаина и дигоксина, в снижении уровней CTC. Дигоксин, обозначенный как недавний прорыв в лечении метастазов, в настоящее время проходит I стадию испытаний на предмет его эффективности в профилактике метастазов рака молочной железы.
- Недавно Зилеутон был идентифицирован как дополнительный химиопрепарат из-за его способности блокировать раковые стволовые клетки и полностью уничтожать ЦОК при тройном негативном раке груди у мышей. Они особенно эффективны в блокировании вклада нейтрофилов в метастазы посредством ингибирования арахидонат 5-липоксигеназы. В настоящее время проводятся клинические испытания фазы I и II для проверки аналогичных эффектов у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом и раком легких. Поскольку его традиционно назначают для лечения астмы (особенно астмы, вызванной аспирином), он может быть более благоприятным, чем другие антиметастатические средства для людей с респираторными проблемами.
- Антикоагулянты. Поскольку ЦОК образуются посредством клеточной агрегации, логически следует, что антикоагулянты могут иметь антиметастатические преимущества. Предыдущие исследования показали, что и варфарин, и гепарин могут помочь снизить возникновение метастазов, а также способствовать улучшению результатов выживания у пациентов с раком легких. Не все антикоагулянты, как было доказано, дают одинаковые эффекты, и эффекты, по-видимому, различаются в зависимости от типа рака. Риск кровотечения, особенно в контексте глиом, отложил клинические испытания до дальнейшего уведомления. Тем не менее, онкологические пациенты, принимающие разжижающие кровь препараты по другим причинам, могут иметь сниженный риск метастазирования.
- НПВП становятся ведущим средством для улучшения результатов лечения рака. Во многих обзорах подчеркивается, что показатели заболеваемости раком ниже у пользователей НПВП, а у тех, кто заболел, результаты выживаемости улучшились. Использование НПВП также связано со значительным снижением риска метастазов при нескольких типах рака, за исключением тех, которые расположены в лимфатических узлах. Преимущество, по-видимому, относится к многочисленным эффектам НПВП, включая их способность снижать широкий спектр типов воспаления, разжижать кровь, ингибировать метастатические ЦОК и радикально уменьшать их присутствие в кровотоке.
Лекарства, которые могут повышать риск CTC и метастазов. Дальнейшие попытки понять CTC показали, что различные лекарства могут добавлять или отвлекать от их роста и внедрения в различные органы.
Некоторые недавние исследования показали, что долгосрочное использование имеющихся в настоящее время химиопрепаратов может ошибочно казаться снижающим уровень циркулирующих опухолевых клеток, в то время как на самом деле они могут способствовать снижению их обнаружения, повышению их устойчивости и продвижению метастазов.
Из них долгосрочное использование бевацизумаба и моноклональных антител деносумаба было причастно к продвижению таких эффектов.
В отдельном исследовании вводимый инсулин, метформин и ингибиторы АПФ были связаны с повышением метастатических CTC у пациентов с раком груди I-III стадии. Время покажет, какие еще препараты могут быть противопоказаны онкологическим больным в отношении риска метастазов.
Хирургические разрезы увеличивают риск метастазов. Исследования показывают, что любые разрезы в опухоли могут увеличить риск ее распространения, что имеет неблагоприятные последствия для хирургии и биопсии.
Хотя это и не новость, последние исследования CTC предоставили неоспоримые доказательства в поддержку предыдущих наблюдений среди онкологических пациентов.
Хирургические разрезы в месте опухоли буквально отшелушивают раковые клетки, выпуская их в кровоток. Другие переменные способствуют их кластеризации и метастазам, такие как анестетики, переливания, хирургические осложнения, повышение воспаления, а также факторы роста сосудов и адгезии.
В этом отношении использование хирургии и биопсии в лечении и диагностике рака вот-вот будет поставлено под сомнение.
Изменения, которые следует ожидать в ближайшие пару лет, включают:
- Преимущества хирургического вмешательства могут превзойти риски. Несмотря на эти тревожные результаты, многие онкологи и другие эксперты рационализировали использование хирургических вмешательств в различных случаях, например, когда опухоль начинает физически влиять на функцию окружающих органов или тканей. Если удалить всю опухоль, это может снизить риск метастазирования, однако данные показывают, что обычно это не так. Было показано, что даже несколько оставшихся раковых клеток могут привести к рецидиву рака спустя годы с более высоким риском метастазирования. Ожидается, что этот риск значительно снизится с появлением антиметастатических средств, как обсуждалось выше.
- Жидкая биопсия заменит стандартную биопсию. Недавняя работа, освещающая развитие CTC, не только привлекла внимание к основным недостаткам, присущим обычной биопсии. Она одновременно предложила отмеченное наградами диагностическое решение: жидкую биопсию. Жидкая биопсия уже используется для проверки наличия различных видов рака крови. Однако, поскольку циркулирующие опухолевые клетки и кластеры обнаруживаются в крови на всех стадиях рака, усовершенствование жидкой биопсии может заменить диагностический стандарт. В настоящее время существует один одобренный FDA набор для тестирования CTC. В ближайшие годы лучшая чувствительность CTC, улучшит диагностику, позволяя врачам отслеживать стадию и тип рака без необходимости воспаления опухоли.
Модели метастазов, революционизирующие протоколы лечения
Анализ метастатических опухолей показывает, что может существовать общая модель, которая относится к отдельным типам опухолей.
Метастазы чаще всего возникают в печени, легких и костях. Сердце и кожа, по-видимому, являются наименее распространенными местами для миграции опухоли, в то время как мышечная ткань почти никогда не затрагивается.
Рак пищеварительного тракта часто метастазирует в другие пищеварительные органы, за исключением селезенки. Количество участков тела, которые содержат вторичные опухоли, является еще одной тенденцией, общей для различных типов рака.
Эти результаты показывают, что метастазы благоприятствуют определенным тканям, которые имеют сниженный противораковый иммунный скрининг и защитные механизмы против конкретного типа рассматриваемой опухоли.
Это поддерживает использование точной химиотерапии для лечения и профилактики метастазов, в зависимости от того, как они влияют на ЦОК.
Это также подчеркивает необходимость исследования опухолеспецифических методов лечения для предотвращения метастазов, нацеленных на пригодность отдаленных участков тела для размещения вторичных опухолей.
Это известно как коррекция микросреды опухоли. Поскольку это в равной степени относится к первичным участкам опухоли, это может объяснить, почему некоторые химиотерапевтические препараты также снижают риск метастазов. Возможные цели включают снижение гипоксии тканей, коррекцию pH и снижение опухолеспецифического воспаления в тканях.
Пищевые питательные вещества могут снизить риск метастазирования. В то время как большинство информированных онкологических больных выбирают диету с высоким содержанием питательных веществ, которые, как известно, снижают воспаление и потенциально усиливают химиотерапию, исследования в настоящее время предполагают, что те же самые питательные вещества могут быть способны подавлять образование ЦОК, предотвращать миграцию раковых клеток и снижать риск метастазирования.
Более низкая частота метастазов наблюдается у пациентов с раком груди, которые потребляют богатую питательными веществами диету [22] , при этом эксперименты in vitro подтверждают свойства фитохимикатов ингибировать метастазы в концентрациях, соответствующих диете [23] .
Выводы
Хотя усилия были в основном сосредоточены на первичной профилактике и лечении рака, метастазы, как известно, стоят за подавляющим большинством случаев смертности, связанной с раком.
Вопреки предыдущему пониманию, новые данные свидетельствуют о том, что метастатические процессы могут лежать в основе возникновения как первичных, так и метастатических опухолей, что еще больше подчеркивает важность профилактики.
Недавние прорывы в области лечения метастазов показали, что несколько распространенных лекарств и пищевых питательных веществ могут быть полезны для улучшения результатов химиотерапии, в то время как некоторые формы химиотерапии могут даже усугублять метастатические процессы.
Менее инвазивные подходы к диагностике и лечению, вероятно, снизят риск метастазов и улучшат выживаемость пациентов.
У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ? В этом случае, наш врач владеющий русским языком, может позвонить вам и провести консультацию по-поводу лечения и диагностики в Израиле. Эта услуга бесплатна.
КАК ПОЛУЧИТЬ ОНЛАЙН КОНСУЛЬТАЦИЮ ВРАЧА - ОНКОЛОГА ИЗРАИЛЯ
Рекомендуем ознакомиться:
Благодарим вас за то, что нашли время и прочитали нашу статью до конца. Надеемся, что она была вам полезна.
Подписчики нашего канала (если вы еще не подписаны, приглашаем вас это сделать) могут получить помощь в оплате лечения и диагностики в Израиле. Полный перечень льгот доступен по этой ссылке.
Просим вас соблюдать правила при написании комментариев, в противном случае они могут быть удалены.
Не забудьте включить колокольчик на своем канале, чтобы не пропускать новые публикации.
Спасибо за ваше внимание и понимание.