Такаоми Сайдо (Takaomi Saido) и его команда из Центра исследований мозга RIKEN в Японии совершили важное открытие в борьбе с болезнью Альцгеймера. Они провели исследования на мышах и обнаружили, что лечение дофамином может значительно улучшить состояние мозга и память. Это открытие даёт надежду на разработку новых методов лечения этого серьёзного заболевания.
В журнале Science Signaling было опубликовано исследование о роли дофамина в стимуляции выработки неприлизина — фермента, который разрушает патологические бляшки в мозге, характерные для болезни Альцгеймера. Если подобные результаты будут получены в клинических испытаниях на людях, это может привести к созданию принципиально нового метода лечения этого заболевания.
Образование плотных отложений вокруг нервных клеток — один из самых ранних признаков болезни Альцгеймера. Это заболевание часто начинается за десятилетия до того, как появляются такие симптомы, как потеря памяти. Эти отложения формируются из фрагментов белка бета-амилоида, которые накапливаются в мозге с течением времени.
В своём новом исследовании команда учёные решили изучить фермент неприлизин. В ходе предыдущих экспериментов было обнаружено, что генетические изменения, которые приводят к увеличению количества неприлизина в мозге (этот процесс называется повышающей регуляцией), могут уменьшить количество бета-амилоидных бляшек и улучшить память у мышей.
Хотя генетические манипуляции с мышами для выработки неприлизина могут быть полезны в экспериментальных исследованиях, для лечения людей, страдающих этим заболеванием, нам необходим другой подход — использование лекарственных препаратов. К сожалению, применение неприлизина в виде таблеток или инъекций невозможно, поскольку он не может проникнуть в мозг через кровоток.
Итак, первым этапом нового исследования стал тщательный анализ множества молекул с целью выявить те из них, которые могут естественным образом активировать неприлизин в определённых областях мозга.
Предыдущие работы команды позволили им сузить круг поиска до гормонов, вырабатываемых гипоталамусом. Ученые обнаружили, что воздействие дофамина на клетки мозга, выращенные в лабораторных условиях, приводит к увеличению уровня неприлизина и одновременному снижению уровня свободно перемещающегося бета-амилоида.
С помощью системы DREADD учёные внедрили специальные рецепторы в дофаминовые нейроны вентральной покрышки мозга мышей. Добавляя в пищу мышей особый препарат, исследователи могли постоянно активировать эти нейроны (и только их) в мозге грызунов.
Как и в случае с чашкой, активация увеличила количество неприлизина и снизила уровень свободно плавающего бета-амилоида, но только в передней части мозга мыши. Однако может ли лечение привести к исчезновению бляшек? Да.
В ходе исследования учёные провели эксперимент с использованием специальной мышиной модели болезни Альцгеймера. У этих мышей были обнаружены бета-амилоидные бляшки. В течение восьми недель мышей лечили по особой методике, которая привела к значительному уменьшению количества бляшек в коре их мозга.
DREADD — это метод, который позволяет точно воздействовать на определённые нейроны.Но это не очень полезно для клинических условий человека.
В недавних исследованиях изучалось воздействие лечения с использованием L-ДОФА. L-ДОФА — это молекула, которая служит предшественником дофамина и часто применяется для лечения болезни Паркинсона. Она может проникать в мозг из крови, где затем превращается в дофамин.
Обработка модельных мышей L-ДОФА способствовала увеличению количества неприлизина и снижению количества бета-амилоидных бляшек как в лобной, так и в задней частях мозга. Более того, модельные мыши, получавшие L-ДОФА в течение трёх месяцев, показали лучшие результаты в тестах на память по сравнению с теми, кто не проходил лечение.
Исследования показали, что с возрастом у здоровых мышей уровень неприлизина естественным образом снижается, особенно в лобной части мозга. Это может сделать неприлизин хорошим биомаркером для доклинической диагностики болезни Альцгеймера или определения группы риска.
Как дофамин влияет на повышение уровня неприлизина, пока неизвестно. Это направление исследований группы Сайдо.
«Мы продемонстрировали, что лечение препаратом L-ДОФА способно снизить уровень вредных бета-амилоидных бляшек и улучшить память у мышей с моделью болезни Альцгеймера», — объясняет Ватамура Наото (Watamura Naoto), который является первым автором исследования.
«Однако известно, что лечение L-ДОФА вызывает серьёзные побочные эффекты у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому наша следующая цель — исследовать, как дофамин регулирует неприлизин в мозге. Это может привести к разработке нового профилактического подхода, который можно будет применять на доклинической стадии болезни Альцгеймера».
Литература:
The dopaminergic system promotes neprilysin-mediated degradation of β-amyloid in the brain, Science Signaling (2024). DOI: 10.1126/scisignal.adk1822 , www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk1822