Ситуация в Нидерландах становилась напряжённой из — за восстания кальвинистов. Бунтовщиков не устраивало, что их страну контролирует Испанская метрополия и они желали стать независимыми.
Голландский народ также был недоволен испанским владычеством после страшного голода в 1565 году и экономических трудностей. Филипп II постепенно начал утрачивать контроль над семнадцатью провинциями. Чтобы восстановить стабильность собственной власти в этом регионе, испанский монарх отправил на подавление беспорядков Фернандо Альвареса де Толедо, герцога Альба.
Герцог получил личную инструкцию от Филиппа, которая повелевала, захватив почётнейших граждан Нидерландов, отправить их на смертную казнь, конфисковать в казну их имущество и поддерживать католическую веру во всей строгости.
В 1567 году испанские войска вступили на территорию Нидерландов и начали проводить политику террора: за 3 месяца на эшафот было отправлено 1800 человек.
Однако, местные жители не боялись испанской виселицы, а потому началась партизанская война. Лидером голландского сопротивления стал Вильгельм I Оранский. Поддержку Вильгельму оказывали Англия, Франция и Османская империя. Одним из лозунгов гёзов стало: «Лучше турки, чем Папа!».
К концу 1560 — х годов отношения между Испанией и Османской империей были натянутыми. Последней каплей, переполнившей чашу испанского терпения, стала весть о переговорах об отправке янычар в Нидерланды для поддержки Вильгельма Оранского. В Испании началось преследование морисков — католиков, которые являлись потомками арабов. После ареста, морисков судил «святой отдел расследований еретической греховности» — Инквизиция. Недовольные мориски в декабре 1568 года подняли восстание на юге Пиренейского полуострова. Арабские бунтовщики сразу же были поддержаны Османским Алжиром и начали вооружённые действия. Филиппу II пришлось перебросить часть войск из Европы на испанский юг. Восстание было подавлено к 1571 году. После усмирения, сопровождавшегося массовыми казнями, многие мориски были проданы в рабство, а другие переселены в северные провинции Испании.
Восстание морисков являлось одной из потенциальных попыток Османской империи распространить своё влияние над восточным Средиземноморьем. В противовес турецкому султану и по инициативе папы римского Пия V в 1571 году была создана «Священная лига» из Венеции, Испании, Савойи, Генуи и ещё некоторых мелких итальянских государств. Главной целью этого альянса являлась помощь Венеции, которая воевала с Османской империей. Филипп II назначил главным адмиралом испанского флота своего единокровного брата дона Хуана.
В октябре 1571 года союзный флот «Священной лиги» блокировал османские корабли в Патрасском заливе. Турецкий командующий полагал, что силы союзников стоят на якоре у острова Кефалиния, а дон Хуан считал, что турки стоят в Лепанто. Утром 7 октября оба флота, совершенно неожиданно друг для друга, встретились у входа в залив в 60 километрах от города Лепанто. На перестройку кораблей у обеих сторон ушло 2 часа. Затем оба флота двинулись вперёд. После соприкосновения флотов одновременно возникли три очага борьбы. Во второй половине дня турки были разгромлены. Окружение кораблей противника не дало флоту султана никакой пользы, поскольку в ближнем бою соперник оказался намного сильнее. В центре, где столкнулись главные силы, бой носил упорный характер. Битва окончилась полным поражением флота Османской империи.
Эта громкая победа чрезвычайно усилила престиж испанского флота в глазах Европы, но не имела никакой реальной материальной выгоды для Испании.
Из — за этого через 2 года после победы в битве при Лепанто «Священная лига» распалась, а Филиппа гораздо больше заботила война в Нидерландах нежели оборона средиземноморского побережья Испанской империи от турецкой экспансии.
Вильгельм I Оранский решительно отвергал любые условия о перемирии от испанской короны. Находясь в тяжёлой экономической ситуации Филипп II в 1575 году объявил дефолт по кредитам. Это привело к задержке жалования наёмникам и 4 ноября 1576 года вылилось в мятеж, получивший название «Испанская ярость», в ходе которого испанские солдаты разграбили Антверпен и убили около 8 тысяч жителей. Эти события укрепили решимость нидерландских повстанцев взять судьбу в собственные руки. Однако, среди кальвинистов начинали возникать разногласия по поводу управления государством. 6 января 1579 года пять южных провинций, недовольные агрессивным кальвинизмом северных провинций, выразили лояльность испанскому королю и подписали Арраскую унию. 23 января Вильгельм I Оранский в ответ на Арасскую унию объединил северные провинции. Таким образом, южные провинции покорились Филиппу II и стали регионом Испании, а Северные регионы отделились от Испанской метрополии под властью Вильгельма I Оранского. В 1581 году Вильгельм провозгласил Республику Соединённых провинций, отрешил испанского монарха от управления ею и стал первым штатгальтером независимых Нидерландов.