После падения Урарту население Армянского нагорья формально находилось то под властью персов, то под властью Александра Македонского, то под властью Селевкидов, пользуясь на деле известной долей самостоятельности. В 326 году до н. э сатрап Армении Ерванд объявил о независимости от государства Селевкидов, положив тем самым начало истории государства Великая Армения, чьи границы до сих пор являются розовой мечтой армянских националистов.
Несмотря на то, что первоначально Великая Армения была очень небольшим государством между озёрами Севан и Ван, ей пришлось отчаянно защищать свою независимость от государства Селевкидов, к 200 году до н. э всё же покорившему её и поставившему во главе её сартапа Арташеса, который через десять лет, после поражения Селевкидов в битве с римлянами при Магнезии, провозгласил себя царём Армении, включавшей в себя только Араратскую долину, где Арташес I основал город Арташас, а затем повёл полномасштабное наступление, завоевав Иберию и отколов значительные участки земель от государства Селевкидов. Также Арташес I провёл земельную реформу, переделив землю между деревнями. объявил арамейский язык языком канцелярии и суда и создал главное святилище армянских богов в Арташасе, чем создал почву для создания единой армянской нации.
Преемники Арташеса I укрепляли и расширяли своё государства, особого расцвета Великая Армения достигла при внуке Арташеса I Тигране II Великом (95-55 годы до н. э), когда её границы расширились до Египта на западе, но на этом пути он столкнулся с римлянами, разбившими его в битве при Тигранакерте 69 года до н. э, но при поддержке парфян и понтийского царя Митридата VI Евпатора Тигран II разбил римлян при Артаксате в 68 году до н. э, вернув свои земли, простиравшиеся к тому времени от Средиземного до Каспийского моря. Его преемники на армянском престоле старались придерживаться нейтральной политики, но в результате проиграли римлянам, в I веке нашей эры перебившие династию Арташидов и поставившие во главе Армении своего ставленника.
Вплоть до 62 года Великой Арменией правили попеременно то римские, то парфянские ставленники, пока власть здесь не захватил представитель парфянской царской династии Аршакидов Трдат (Митридат), восстановивший независимость Армении. При новой династии Аршакидов Великая Армения стала верным союзником Парфии, за что не раз подвергалась нашествиям со стороны Рима, который в 114 году вообще завоевал её, но в 117 году после смерти императора Траяна римляне были вынуждены уйти оттуда, а после того, как в 224 году власть в Иране захватили Сасаниды, Великая Армения начала всё более тяготеть к союзу с Римской империей.
Несмотря на разрушительные вторжения со стороны Ирана, Великая Армения продолжала расти и богатеть, особого развития она достигла при царе Трдате III Великом, при котором в 301 году Армения стала первым государством в мире. принявшим христианство. Принятие армянами христианства позволило Великой Армении вести действительно независимую политику, лупя в хвост и в гриву и сасанидский Иран, и Римскую империю, также она совершила качественный скачок в внутреннем развитии, в IV веке здесь окончательно оформился феодализм, новоиспечённые аристократы принялись делить армянские земли, но царь Аршак II жёстко пресёк все попытки феодальных междоусобиц, перебив их зачинщиков, отменив в Армении рабство и построив город Аршакаван, город свободных людей.
В конце IV века в Византии и Сасанидском Иране пришли к власти новые правители Феодосий I и Шапур II, за свои заслуги получившие прозвище Великих. Совместными усилиями они разорвали Великую Армению на части, а попытка армян сыграть на противоречиях завоевателей привела к тому, что в 387 году Великая Армения по специальному договору была поделена между Византией и Ираном, но им не удалось поделить армянский народ, полный решимости вернуть свою свободу.