Вопрос о наследовании Испанской империи не давал покоя мыслям Филиппа II.
Главным наследником Испанской империи и единственным сыном короля был дон Карлос, которого с детства готовили к царствованию. Однако, Карлос с самого рождения был физически слаб и некрасив, а с возрастом принц стал проявлять признаки психической нестабильности и антипатию по отношению к отцу. У испанского монарха были планы подыскать сыну знатную невесту и возможно передать престол будущему внуку, но в 1567 году Карлос был заподозрен в государственной измене. Подтверждением этому было то, что молодой дон связывался с нидерландскими повстанцами и планировал бежать к ним. Также были подозрения, что Карлос готовит покушение на родного отца, с целью занятия трона.
Незадолго до полуночи 17 января 1568 года Филипп II, облачённый в доспехи, в сопровождении четырёх советников, вошёл в покои дона Карлоса, где объявил сыну об аресте. У принца изъяли его документы и оружие, а после этого заколотили окна. Во время нахождения под домашним арестом здоровья Карлоса начало портиться. Он страдал расстройством приёма пищи, которое сопровождалось тяжёлыми запоями. Спустя 7 месяцев заключения Карлос скончался в возрасте 23 — х лет при загадочных обстоятельствах. Злые языки будут говорить, что принц был отравлен по приказу отца, однако современные историки считают, что старший сын Филиппа II умер от естественных причин. Нелёгкая судьба Карлоса позднее легла в основу сюжета оперы Джузеппе Верди.
3 октября 1568 года жена Филиппа II — Изабелла умерла во время родов вместе с новорождённой дочерью.
Испанский монарх был очень сильно опечален: за один год он потерял сына и любимую жену, но главной проблемой было то, что у Филиппа было только две дочери, но не было сына. Король разослал своих послов по различным европейским странам для четвёртой женитьбы. Спустя 2 года в Мадрид прибыла дочь императора Священной Римской империи — Анна. Она была младше Филиппа на 22 года, и перед ней стояла задача — одарить монарха наследником. Свадьба состоялась в Алькасаре, пышности церемонии могли позавидовать все правители мира.
Уже в декабре 1571 года Анна родила первого сына. Долгожданного наследника нарекли именем «Фердинанд».
За 9 лет совместной жизни у испанской королевской четы родилось ещё 3 сына и 1 дочь. Однако, в XVI веке была высока детская смертность, а потому супружеские пары старались произвести на свет как можно больше наследников.
В октябре 1580 года королева Анна неожиданно заразилась гриппом и умерла. Филипп II был сильно потрясён смертью своей супруги и принял обет безбрачия, дабы больше не испытывать разочарования в дальнейших бракосочетаниях. Из всех детей Филиппа II и Анны выжил лишь самый младший сын — дон Филипп, родившийся в 1578 году. В 1582 году он был объявлен наследником престола, и к нему уже с малых лет приставили учителей, которые готовили маленького принца к дальнейшему правлению. Испанский монарх велел беречь своего единственного сына как зеницу ока и молиться за его доброе здравие.
Теперь у Филиппа II остался только один наследник и он сам — одинокий старик, гуляющий в своём саду.