Основным вопросом исследования было выяснить, как протокол стимуляции яичников с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) по сравнению с протоколом с антагонистами ГнРГ влияет на ответ яичников при использование индивидуальной фиксированной суточной дозы фоллитропина дельта для стимуляции яичников?
Это первое рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое исследование, изучающее эффективность и безопасность индивидуального дозирования фоллитропина дельта в протоколе с агонистамиГнРГ по сравнению с протоколом с антагонистамиГнРГ у женщин, проходящих первый цикл стимуляции яичников для ЭКО/ИКСИ. Всего 437 участников были рандомизированы централизованно и стратифицированы по центрам и возрасту. Первичной конечной точкой было количество полученных ооцитов. Вторичные конечные точки включали продолжающуюся беременность, побочные реакции на лекарства (включая СГЯ), живорождение и неонатальные исходы.
Фоллитропин дельта, это рекомбинантный гонадотропин , используемый для стимуляции яичников в программах ВРТ. Алгоритм его дозирования основан на массе тела и уровнях АМГ в сыворотке крови,для определения индивидуализированной фиксированной суточной дозы.Алгоритм дозирования направлен на снижение риска гипо- и гипер ответа яичников на стимуляцию, но, при этом , достижение показателей продолжающейся беременности, сравнимых с теми, которые достигаются при использовании традиционных стратегий дозирования ФСГ.
Исследование BEYOND представляло собой рандомизированное, контролируемое, открытое, многоцентровое исследование с параллельными группами, в котором сравнивалась эффективность и безопасность индивидуального дозирования фоллитропина дельта у пациенток в первом цикле стимуляции яичников в возрасте 18–40 лет, в длинном протоколе с агонистами ГнРГ или в коротком протоколе с антагонистами ГнРГ. Исследование было разработано для описания потенциальных различий в среднем количестве ооцитов, полученных при использовании двух протоколов аналогов ГнРГ. Исследование охватывало один цикл стимуляции яичников, наблюдение за беременностью до живорождения и через 4 недели после рождения.
Женщины в возрасте 18–40 лет с АМГ ≤35 пмоль/л и ИМТ 17,5–32,0 кг/м.2, проходили свой первый цикл ЭКО/ИКСИ. Основными критериями включения в исследование были: хорошее физическое и психическое здоровье; трубное бесплодие, необъяснимое бесплодие, эндометриоз I/II стадии или партнеры с мужским бесплодием; бесплодие в течение как минимум 1 года для участников <38 лет и как минимум 6 месяцев для участников ≥38 лет; регулярный менструальный цикл (24–35 дней); и нет явного предпочтения ни одному из протоколов стимуляции.Пациенты были исключены из исследования, если у них был: АМГ >35 пмоль/л (потенциальные пациенты с высоким ответом); эндометриоз III–IV стадий (согласно пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины); или привычный выкидыш. В период со 2 мая 2019 г. по 16 февраля 2022 г. 437 женщины были рандомизированы: 221 - для протокола с агонистами ГнРГ и 216 для протокола с антагонистами ГтРГ
Фоллитропин дельта вводили ежедневно подкожно в живот в фиксированной дозе на протяжении всего периода стимуляции. Для участников с низким уровнем АМГ (<15 пмоль/л) суточная доза фоллитропина дельта составляла 12 мкг независимо от массы тела. Для участников с высоким уровнем АМГ (15–35 пмоль/л) суточная доза фоллитропина дельта находилась в диапазоне от 0,19 до 0,10 мкг/кг с увеличением в зависимости от уровня АМГ и массы тела участника.
Группа агонистов ГнРГ получала длинный протокол с агонистами ГнРГ, включающий подкожное введение ацетата трипторелина в дозе 0,1 мг один раз в день, начиная со средней лютеиновой фазы менструального цикла (т.е. с 21 по 24 дни) и продолжая в течение всего периода стимуляции яичников фоллитропином дельта. Группа антагонистов ГнРГ получала подкожно цетрореликса ацетат в дозе 0,25 мг один раз в день, начиная с 6-го дня стимуляции (т. е. протокол фиксированного дня с антагонистами ГнРГ) и продолжая в течение всего периода стимуляции фоллитропином-дельта.
В качестве триггера овуляции вводили хорионический гонадотропин альфа 250 мг Использование агониста ГнРГ у пациенток, включенных в группу антагонистов ГнРГ, в качестве триггера овуляции,не было разрешено для корректной оценки количества полученных ооцитов.
Протокол для обеих групп лечения предусматривал обязательную отмену цикла, если у участника было ≥25 фолликулов размером ≥12 мм в конце стимуляции из-за повышенного риска развития СГЯ. Следует отменить цикл при наличии менее 25 фолликулов ≥12 мм, если будет установлено, что существует риск СГЯ.
Участникам <38 лет на момент рандомизации был произведен перенос одной бластоцисты. Участникам в возрасте ≥38 лет был выполнен одиночный перенос бластоцисты, если у них была доступна бластоциста хорошего качества (класс 3BB или выше), или двойной перенос, если были доступны две бластоцисты. Для поддержки лютеиновой фазы использовался вагинальный прогестерон 100 мг.
Ответ яичников
Среднее количество ооцитов, полученных среди участниц, начавших стимуляцию яичников, составило 11,1 и 9,6 в группах лечения агонистами и антагонистами ГнРГ соответственно.
Категория 8–14 ооцитов была наиболее распространенной реакцией яичников как в группах протокола агонистов, так и в группах антагонистов в целом, а также для всех АМГ и возрастных подгрупп .
Отмена цикла
Среди участников, начавших стимуляцию фоллитропином дельта, отмена цикла произошла у 4 из 220 участников (2,0%) в группе агонистов и у 7 из 215 участников (3,4%) в группе антагонистов. Причинами отмены цикла для двух групп соответственно были чрезмерная реакция яичников: n = 2 (1,0%) и n = 3 (1,5%); плохой ответ яичников: n = 1 (0,5%) и n = 3 (1,5%); выбыли из исследования: n = 1 (0,5%; группа агонистов); риск СГЯ: n = 1 (0,5%; группа антагонистов).
Качество и перенос бластоцисты
Аналогичная доля участников, начавших стимуляцию яичников фоллитропином дельта, имела перенос бластоцисты: 84,7% (171/202) в протоколе с агонистом ГнРГ (169 с переносом одной бластоцисты и двое с переносом 2-х бластоцист) и 81,9% (167/204) в протоколе с антагонистом ГнРГ ( перенос одной бластоцисты). Количество бластоцист хорошего качества было одинаковым в обеих группах.
Синдром гиперстимуляции яичников
Частота СГЯ любой степени была одинаковой как в группах агонистов, так и в группах антагонистов (12/202 [5,9%] и 11/204 [5,4%] соответственно). Было зарегистрировано три (1,5%) и пять (2,5%) случаев умеренного/тяжелого (3–5 степени) раннего СГЯ с началом <9 дней после триггера окончательного созревания фолликулов соответственно Все остальные случаи были поздними случаями СГЯ. СГЯ было наиболее частым нежелательным явлением, приводившим к прекращению лечения (группа агонистов, n = 4; группа антагонистов, n = 3).
Беременность и живорождение
Среди участниц, начавших стимуляцию яичников, уровень положительного уровня βХГЧ составил 45,0% (91/202) и 38,7% (79/204) для групп агонистов и антагонистов соответственно, а уровень продолжающейся беременности составил 36,1% (73/202). и 29,4% (60/204) соответственно (ни один из них существенно не отличался).
Среди участниц, у которых был положительный тест на βХГЧ, у 19,8% (18/91) в группе агонистов и 24,1% (19/79) в группе антагонистов произошло прерывание беременности на ранних сроках. Между двумя группами не было существенной разницы в частоте потерь на ранних сроках беременности.Уровень продолжающейся беременности составил 36,9% и 29,1% в группах агонистов и антагонистов ГнРГ соответственно.
При этом численно большее количество продолжающихся беременностей было в группе агонистов (35,6% [42/128]) по сравнению с группой антагонистов (26,2% [28/113]) для участниц с АМГ 15–35 пмоль/л. Также было численно большее количество продолжающихся беременностей в группе агонистов (40,8% [53/143]) по сравнению с группой антагонистов (30,5% [40/139]) для участниц <35 лет.
Расчетная частота живорождения на начатый цикл составила 35,8% и 28,7% в группах агонистов и антагонистов соответственно.
Неонатальные исходы
Всего было 135 живорожденных новорожденных: 75 в группе протокола с агонистами ГнРГ и 60 в группе с антагонистами. Две группы лечения были сопоставимы по данным о состоянии здоровья новорожденных одноплодных детей и близнецов, а также частоте врожденных пороков развития (2/75 [2,7%] и 2/60 [3,3%] для групп агонистов и антагонистов соответственно).
Выводы
У женщин с АМГ ≤35 пмоль/л фиксированная суточная доза фоллитропина дельта (индивидуализированная в зависимости от массы тела и АМГ) приводила к значительно большему количеству полученных ооцитов при использовании в рамках протокола с агонистами ГнРГ по сравнению с протоколом с антагонистами ( расчетная средняя разница составила 1,3), а число продолжающихся беременностей и живорождений после первого цикла свежего переноса было на 7% выше при использовании протоколов с агонистами по сравнению с протоколами с антагонистами (хотя и не было статистически значимым). Профиль безопасности индивидуального дозирования фоллитропина дельта был сходным в протоколах лечения агонистами и антагонистами ГнРГ. Стимуляция яичников фоллитропином дельта не влияла на состояние здоровья новорожденных.
У меня это большое исследование оставило вопросы:
- перенос двух бластоцист это всегда риск многоплодия и проблем со здоровьем и матери и новорожденных
- почему не проводили ПГТа? Возможно это связано с финансовыми вопросами.