Идеологическим обоснованием похода на Персию была месть за храмы, которые были разрушены персами во время вторжения в предыдущем веке.
Царь Александр вел эту войну от имени всех греческих полисов. Но сам молодой полководец хотел господства над всем известным миром. Он решил сначала подчинить Азию. Его противником был Дарий III Кодоман, царь государства Ахеменидов. Назначив Антипатра своим наместником в Европе и оставив ему 12 тысяч пехотинцев и 1500 конных войск, ранней весной 334 года до н. э. Александр во главе соединённых сил Македонии, греческих городов-государств (кроме Спарты, отказавшейся от участия) и союзных фракийцев выступил в поход против персов. По данным античного историка Диодора, войско Александра насчитывало 37 тыс. человек: 32 тысячи пехоты и 5 тысяч конницы. Кроме того, в Малой Азии находилось несколько тысяч македонских солдат, которые переправились туда ещё при Филиппе. Момент для начала кампании был выбран очень удачно, поскольку персидский флот всё ещё находился в портах Малой Азии и не мог препятствовать переправе армии.
В 334 году до н. э. армия Александра начала переправу через Геллеспонт. Для переправы было собрано 160 триер и много транспортных кораблей, предоставленных Коринфским союзом и покоренными Македонией полисами. Переправа шла в районе городов Сест и Абидос — где некогда переправлялся в Европу Ксеркс. Перед высадкой Александр метнул копье в землю Азии, что было символом завоевания новой земли, и первый сошел на берег.
Александр пошел берегом Геллеспонта и к концу мая дошел до реки Граника. На крутом восточном берегу стояла персидская конница, а за нею на высотах пехота, состоявшая из греческих наемников. Мемнон Родосский напрасно убеждал на военном совете других персидских военачальников уклоняться от решительных сражений, медленно отступать, опустошая земли, заманивать неприятеля в глубину страны, изнурить его голодом. Сатрапы отвергли совет грека, они говорили, что честь персидского имени требует битвы. Они решили ждать неприятеля на Гранике.
Македонская конница по приказу Александра начала переправу, и царь сам повел ее в бой. Самые большие потери понесли, первыми достигшие берега отряды Аминты и Сократа. Вскоре к ним присоединился и Александр с гетайрами. В битве царь лично убил зятя Дария Митридата и полководца Ресака. Другой полководец Спитридат едва не убил Александра ударом в спину, но командир гетайров Клит спас жизнь царю. Все погибшие воины Александра были похоронены с почестями, а их семьи освобождены от налогов. 25 погибших гетайров удостоились статуй.
Результатом победы на Гранике было завоевание западных областей Малой Азии до Тавра. Парменион довершил покорение прибрежья Пропонтиды взятием главного города Фригийской сатрапии, Даскилея, а сам Александр пошел в Лидию. Победа при Гранике произвела такое подавляющее впечатление, что при его появлении перед Сардами граждане и начальник гарнизона Сард Мифрен сдали ему этот город и цитадель, построенную на скале почти неприступной. Огромные сокровища, хранившиеся к цитадели, достались Александру. В поощрение другим, Александр наградил правителя и горожан Сард за то, что они покорились без сопротивления. Мифрена он оставил при себе и оказывал почет ему, а лидянам возвратил право пользоваться национальными их законами. Его политика относительно лидян принесла ему пользу: повсюду его встречали как освободителя от персидского ига, восстановителя свободы.
Одного лета было достаточно Александру, чтоб освободить от персидского владычества весь запад Малой Азии, приобрести любовь азиатских греков восстановлением демократического правления у них, расположить к себе туземные племена уменьшением налогов и улучшением администрации, положить основание прочному законному порядку под охраною македонских гарнизонов.