Все привыкли, что вакцинация– это нечто для предупреждения заболевания. В частности нам знакомы вакцины от инфекционных заболеваний. Мы их используем ДО заболевания, чтобы НЕ заболеть.
В случае онкологии мы придумали применять вакцины для ЛЕЧЕНИЯ уже существующего злокачественного процесса. То есть вакцины от рака это лечебные вакцины.
Смысл вакцинации в обучении иммунной системы. Тут происходит тоже самое, мы обучаем иммунную систему разными способами начать бороться или бороться эффективнее, со злокачественными клетками.
Онко Антигены
Для начала нам нужно определиться с базовыми понятиями по поводу онкоанитгенов. Есть 2 больших класса:
- Опухоль-специфические антигены, это те, которые производятся только раковыми/онко клетками. То есть это либо мутированные какие-то белки, либо нормальные молекулы, которые в норме у нас не производятся. Например, экспрессия BRAFV600E (меланома, некоторая лейкемия и др).
- Опухоль-ассоциированные антигены, это наши белки, собственные, которые есть и в норме на/в каких-то клетках, но в силу онкологических процессов на уровне РНК/ДНК, их производится очень много и этот процесс бесконтрольный, точнее контролируется опухолью. Например, Melanoma-associated antigen (MAGE), экспрессируется в яичках наряду со злокачественной меланомой.
Как вы понимаете, с опухоль-ассоциированными антигенами сложнее, тк если создавать вакцины против них, тогда можно повредить основательно и здоровые ткани, где этот же белок производится. Это все требует решения и обдумывания для ученого.
Как это делают?
Во-первых нам нужен антиген. Чему обучать иммунную систему? Нужно сначала определить, какие антигены есть в опухоли, какого она типа и что раковые клетки этой "опухоли" содержат на своей поверхности и внутри себя, чтобы дать иммунной системе наживку и отправить по следу активных специфических бойцов.
Вообще в уничтожении злокачественных клеток критическое значение имеет презентация антигена клетками-свахами Т лимфоциту убийце. Когда иммунная клетка замечает врага и тащит его за руку познакомить со спецназом. Но тут есть проблема, большинство таких онко антигенов ВНУТРИ клеток и иммунной системе тяжело их достать, особенно если мы о гуморальной, то есть антителах. (Раковые клетки имеют множество механизмов ускользания от иммунной системы, как-нибудь расскажу).
Поэтому роль дендритной клетки, клетки-свахи, тут ключевая: они способны заглотить антиген извне и представить его Т лимфоциту убийце. То есть мы можем в пробирке показать клетке свахе антиген нужный нам, она его заглотит, активируется, мы поместим туда Т лимфоциты, и на выходе получим размножившиеся Т лимфоциты убийцы, специфичные нашему нужному антигену.
Есть много классификаций антираковых вакцин. Тут мы поговорим о вакцинах с неоантигенами, или с общими антигенами.
Вакцины с общими антигенами
Это вакцины, нацеленные на антигены, которые экспрессируются у достаточной доли пациентов. Например, белки вируса папилломы человека E6 и E7 (HPV E6 и E7), экспрессируемые в ~60% раковых опухолей ротоглотки и почти во всех раковых опухолях шейки матки. Или рецептор (неоэпитопный) эпидермального фактора роста III (EGFRvIII), что находят в ~25% глиобластом с избыточной экспрессией EGFR. Преимущество тут в том, что можно стандартными тестами (цитология, иммуногистиохимия) определить у каких пациентов есть в опухоли такой антиген, а у кого нет. ЧТо естественно удешевляет производство и можно массово производить препарат. И еще интересное- исследования преклинические и клинические проводятся на именно этих вакцинах еще с 90-х годов, и основной пласт иммунологических-технических знаний в отношении вакцинации для лечения онко, получен именно на них.
Вакцины с неоантигенами.
В отличие от общих антигенов, которые присутствуют у многих людей, персонализированные антигены уникальны для одного пациента и чаще всего представляют собой неоэпитопные опухоль-ассоциированные антигены. То есть новые опухолевые мутации у конкретного человека. Их преимущество в эксклюзивной специфичности к конкретной опухоли у конкретного человека, и возможностью создать множество специфичных Т лимфоцитов, а в сочетании с блокадой контрольных точек (чек поинтов)– показывает достаточно широкий ответ у пациентов.
Берут кусочек опухоли у конкретного пациента и выделяя РНК и ДНК, ищут доминантные мутации/эпитопы, которые присутствуют в опухоли. Также типируют HLA у пациента, его биологический паспорт. И далее технически/биоинформатически смотрят, какие из молекул найденных наиболее иммуногенны/реактивны для иммунной системы и могут быть представлены на HLA пациента, то есть какие клетка сваха сможет нанизать на свои вилы и показать Т лимфоциту. Выбирают штук 20, синтетизируют их и вводят. Иногда добавляют адьюванты, чтобы усилить иммунную значимость этих антигенов. Вот, например, метастатическая меланома, 2017 год. Вакцина РНК технологии, зашифровано 10 эпитопов, 5 пациентов, все вакцины персонализированы ( у всех разное зашифровано). У всех пациентов отмечался ответ на вакциниу, но с генерацией CD4 лимфоцитов, а не CD8 убийц, как это предпочтительнее. К сожалению большого клинического ответа на лечение это не вызвало, всего у 2 пациентов из 5 отмечались объективные признаки ответа на лечение. ВОт тут уже 60 пациентов, с меланомой, раком мочевого пузыря и немелкоклеточный рак легкого, помимо вакцинации получали ингибиторы чекпоинтов. Ответ был шире, чем если бы вакцины не было, но "излечения" или "уау эффекта" не было тоже. Опять таки генерация CD4 осложняет дело. Побочные эффекты и прочие реакции все в зоне терпимости. Сегодня ученые усиленно работают над технологиями усиления иммунного ответа с подобным типом вакцин, используют и липосомы и адъюванты и др. Исследований много, очень много, можете сами погуглить.
Также вакцины можно разделить на 2 типа по механике приготовления/принципу приготовления на прямую доставку антигенов, и на загрузку антигенов на клетки свахи пациента, и далее препарат вводят пациенту ( иногда и в саму опухоль).
Прямая доставка антигенов
Для этого используют разные способы, но суть в том, что антигены напрямую вкалываются пациенту, как описано в примере выше. Пробуют разные формы, и РНК вакцины, и ДНК вакцины, и пептидные.
Загрузка на клетку сваху
В данном случае из крови выделяют клетки потенциальные свахи, моноциты, в пробирке из них выращивают моноцитоподобные дендритные клетки. (также из крови выделяют стволовые клтеки и дифференцируют их в дендритные разных типов, так тоже делают). Далее эти клетки свахи активируют и помещают в контакт с антигенами опухоли в разных видах. Антиген в пробирке поглощается клеткой свахой, она его обрабатывает и нанизывает на виллы HLA, чтобы при встрече с Т лимофицтом показать ему. Эта гремучая смесь из клеток свах с нанизанными опухолевыми антигенами и есть вакцина.
Ее вводят пациенту и ждут, что будет. В это время клетки свахи плывут в лимф узел и там активно ищут подходящий Т лимфоцит, кто захочет познакомиться с опухолевым антигеном. Находят и Т лимфоцит весь такой специфичный, клонируется множество раз и вся эта армия плывет уничтожать опухолевые клетки, у которых есть этот антиген.
Иногда антиген внутри клетки, чтобы его достать- клетку нужно разрушить. То есть некоторые вакцины будут эффективны после химии или лучей, методик, что разрушают опухолевые клетки.
Также, все Т лимфоциты в области опухоли находятся под ее воздействием. Даже те, которые мы так старательно активировали. Потому ученые часто комбинируют вакцины с ингибиторами чекпоинтов. Это специальные молекулы на поверхности Лимфоцитов, которые его блокируют. Эта функция блока очень важна в реальной жизни, это регуляторная опция во время выключить Т лимфоциты, чтобы успокоить реакции. Но при онкологии эта функция используется опухолью во вред. Так вот чекпоинты как раз блокируют этот "выключатель" на Т лимфоцитах, чтобы они не выключались. И да, это увеличивает ответ на вакцины, такое совместное их действие.
Сегодня есть такие вакцины уже?
- Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ): вакцина, в которой используются ослабленные бактерии для стимуляции иммунной системы; одобрена для пациентов с ранней стадией рака мочевого пузыря
Да да, не удивляйтесь. БЦЖ– это антираковая вакцина в случае некоторых видов рака мочевого пузыря. Она показала свою эффективность и применяется повсеместно.
- Sipuleucel-T (Provenge®): вакцина, состоящая из собственных стимулированных дендритных клеток пациента; одобрена для лечения рака простаты.
Нужно сказать, что применение таких препаратов требует качественной лаборатории при больнице, с сотрудниками, которые имеют ОПЫТ в таких экспериментах, в клеточных культурах, дендритных клетках и тд и тп. Это не любой сотрудник. Тут цена вопроса велика и в прямом и в переносном смысле. То есть применение завязано на больших клинических центрах. И если на Западе это вообще не проблема, в России это очень большая проблема, у нас медики с биологами вообще не связаны и эти 2 области оторваны друг от друга.
А вот тут можно посмотреть клинические исследования, что идут по части антираковых вакцин.
К сожалению пока не удается достичь поставленных клинических целей, ответ есть, но он недостаточный, чтобы говорить о прорыве, как было с чекпоинтами, например.
рак поджелудочной железы, 16 пациентов, персонализированная вакцина.
немелкоклеточный рак легкого, 38 пациентов
панкреатический и колоректальный рак
В общем исследования идут, есть много еще нерешенных вопросов и технически и функционально, постепенно доведут до ума, заодно узнаем об иммунной системе что-то новое.