Введение.
Известно около 200 000 видов грибов, они довольно разнообразны. Около 400 видов грибов вызывают болезни животных, еще меньшее количество - у людей. Все же грибковые инфекции ассоциируются с высокими показателями заболеваемости и смертности. Распространенность опасных грибковых инфекций за последние десятилетия возросла в связи с увеличением пациентов с ослабленным иммунитетом(ВИЧ, химиотерапия, цитостатики, иммуносупрессоры и т.д.). Поэтому антимикотики имеют большое значение в практике современной медицины. При разнообразии антимикотических препаратов смертность от грибковых заболеваний остается неприемлимо высокой.
Классификация антимикотиков.
1)ПО ДЕЙСТВИЮ:
а)Системные:
-системные препараты(пероральные и парентеральные) для лечения системных инфекций;
-пероральные системные препараты при кожно-слизистых инфекциях;
б)Топические:
-местные препараты при кожно-слизистых инфекциях;
2)ПО ХИМИЧЕСКИМУ СТРОЕНИЮ:
-полиены
-пиримидины
-эхинокандины
-аллиламины
-морфолины
-азолы
-прочие
Далее, рассмотрим каждую группу препаратов.
Полиены.
К полиенам относятся такие препараты: амфотерицины(А и В), нистатин, натамицин(Экофуцин®, Натафуцин®).
Амфотерицины синтезируются бактериями вида Streptomyces nodosus.
Амфотерицин А не нашел применения в клинической практике.
АМФОТЕРИЦИН В.
Амфотерный амфифильный(амфипатический) полиеновый макролид(не все макролиды - антибиотики, например, такролимус(иммуносупрессивный препарат) тоже относится к макролидам).
Механизм действия Амфотерицина В.
Амфотерицин вытягивает молекулы эргостерола(аналог холестерина в грибах) из мебраны как губка, что приводит к разрушению самой мембраны и к гибели клетки.
Антифунгальный эффект:
-Candida spp. -Fusarium spp. -Mucorales spp. -Coccidioides spp.
-Aspergillus spp. -Cryptococcus neoformans -Blastomyces dermatitidis
-Histoplasma capsulatum -Sporothrix schenckii -Penicillium marneffei
-Paracoccidioides braziliensis -Pseudallescheria boydii.
Проявляет слабую активность к простейшим видов Leishmania и Naegleria fowleri.
Не обладает антибактериальной активностью.
Фармакокинетика.
Абсорбция препаратов амфотерицина в ЖКТ низкая.
Поэтому для системного эффекта показано внутривенное введение.
Может применяться топически. В частности, показан при микотических кератитах(капли), микотических артритах(инъекции в сустав), при кандидуриях(промывание мочевого пузыря).
Побочные эффекты.
Лихорадка/озноб.
Нефротоксичность/гипохромная нормоцитарная анемия.
Гипотензия, тахипноэ, аллергические реакции.
Цефалгия, рвота, тошнота, потеря веса, флебиты.
Снижение побочных эффектов отмечается при введении препарата в липосомах.
НИСТАТИН.
Тетраеновый макролид(похож на амфотерицин В).
Синтезируется Streptomyces noursei.
Механизм действия как у амфотерицина B.
Препарат не всасывается ни в ЖКТ, ни с кожи, ни со слизистых.
Применятся для лечения поверхностных микозов.
Побочные эффекты не выражены, редко аллергические реакции.
Пиримидины.
Препарат - Флуцитозин(фтор+урацил).
Механизм действия.
У млекопитающих нет фермента цитозин-деаминазы, что обусловливает избирательность действия и малое количество побочных эффектов.
Фармакокинетика.
Флуцитозин обладает высокой биодоступностью при пероральном применении и быстро всасывается из ЖКТ.
Существуют и растворы для внутривенного введения.
Антифунгальный эффект:
Хорошо себя показал в отношении криптококков и кандид.
Побочные эффекты.
Токсичность, как предполагают, может быть связана с превращением флуцитозина в 5-фторурацил микрофлорой человека.
Отмечают тромбоцитопении, лейкопении, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.
Редко используется, как монотерапия, чаще в сочетании амфотерицина и т.д. , так как к нему быстро развивается резистентность – за счет изменения структуры пермеаз, ферментов.
Эхинокандины.
Препараты - каспофунгин(в России), микафунгин, анидулафунгин.
Представляют собой длинные циклические липопептиды.
Механизм действия.
Ингибирование синтеза β-1,3-D-глюкана.Из-за чего нарушается структурность клеточной стенки.
Резистентность – за счет изменения генов, отвечающих за синтез глюкан-синтазы.
Антифунгальный эффект:
Свою активность показали в отношении видов Candida, Aspergillus.
Фунгиацидное действие к Candida spp.
А фунгистатическое к Aspergillus spp.
Побочные эффекты.
Препараты отличились чрезвычайно хорошей переносимостью, без особых побочных эффектов.
Аллиламины.
Препараты - тербинафин, нафтифин.
Механизм действия.
Ингибирование сквален-2,3-эпоксидазы приводит к нарушению синтеза эргостерола и нарушению структуры мембраны.
Антифунгальная активность:
-Trichopyton spp.
-Microsporum spp.
-Epidermophyton spp.
-Candida spp.(в меньшей степени)
-Aspergillus spp.
Побочные эффекты.
Препараты хорошо переносятся, особых побочных эффектов не отмечается.
Морфолины.
Препарат - аморолфин.
Механизм действия идентичен таковому у аллиламинов.
Антифунгальная активность:
-Candida spp.
-Malassezia spp.
-Cryptococcus spp.
Побочные эффекты.
Системно почти не всасывается, особых побочек не отмечено.
Применяется при онихомикозах.
Азолы.
Препараты - кетоконазол, клоритромазол, миконазол, эконазол, луликоназол, флуконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол и т.д.
Механизм действия.
Ингибирование 14-α-стеролдеметилазы(фермент из класса цитохромов P450.
Что приводит к нарушению синтеза эргостерола.
Вместо него синтезируется токсический 14-α-метил-3,6-диол.
Что нарушает упаковку ацильных цепей фосфолипидов и нарушению функций мембранных белков, что приводит к гибели клетки.
Антифунгальный эффект:
-Candida spp.
-Coccidioides spp.
-Fusarium spp.
-Aspergillus spp.
-Paracoccidioides braziliensis
-Scedosporium apiospermum
-Histoplasma capsulatum
-Blastomyces dermatitidis
-Cryptococcus neoformans
-Sporothrix schenckii
Побочные эффекты.
-Выраженная гепатотоксичность
-Анорексия
-Диспепсия
-Надпочечниковая недостаточность
-Гипертензия
Гризеофульвин(прочие).
Фунгостатик.
Синтезируется Penicillium griseofulvum.
Механизм действия – ингибирование функции микротрубочек, что блокирует протекание митоза.
Антифунгальный эффект: Microsporum spp. , Epidermophyton spp. , Trichophyton spp.
Побочные эффекты: гепатотоксичность, лейкопения, нейтропения, холодовая и тепловая крапивницы, фотосенсибилизация.