Сюжет Cyberpunk 2077 разворачивается в 2077 году в Найт-Сити, вымышленном мегаполисе на западном побережье Северной Америки. После кризисов 1990-х годов Соединённые Штаты Америки распались, а Лос-Анджелес был разрушен землетрясением. В мире игры власть частных компаний намного больше, чем власть государства, но контроль над частями города у них оспаривают преступные банды. Найт-Сити зависит от робототехники в таких повседневных вопросах, как сбор отходов, техническое обслуживание и общественный транспорт.
Игра начинается с выбора одного из трёх жизненных путей Ви. Все три варианта сходятся на том, что Ви начинает новую жизнь и обретает новых друзей: бандита Джеки Уэллса и хакершу Ти-Баг. В 2077 году местный фиксер Декстер ДеШон нанимает Ви и Уэллса, чтобы украсть таинственный биочип у корпорации «Арасака». Им удаётся украсть чип, но план срывается, поскольку они становятся случайными свидетелями смерти лидера мегакорпорации, Сабуро Арасаки, от рук его коварного сына, Ёринобу. Тот скрывает убийство, заявляя, что его отец был отравлен, и запускает проверку службы безопасности. Tи-Баг убита штатными хакерами «Арасаки».
Ви узнаёт от своего рипера Виктора Вектора, что пуля ДеШона активировала технологию биочипа, обеспечивающую воскрешение, но также запустила необратимый процесс, в результате которого воспоминания и личность Сильверхенда начали перезаписывать воспоминания Ви, заменяя их на собственные. Чип нельзя удалить, так как это приведёт к мгновенной смерти Ви. Протагонисту остаётся жить всего несколько недель, поэтому Ви начинает искать способ избавиться от Сильверхенда и при этом выжить.
Переживая воспоминания Сильверхенда, Ви узнаёт, что в 2020-х годах подруга рокера, блестящий хакер Альт (Альтерра) Каннингем создала «Душегуба», искусственный интеллект, способный копировать сознание людей через свои нейронные связи. «Арасака» похитила Каннингем и заставила её создать версию «Душегуба» специально для корпорации, хранящую разумы в цифровой крепости «Арасаки», «Микоси». Сильверхенд возглавил спасательную операцию, чтобы спасти Каннингем, но не смог найти её до того, как «Арасака» применила на ней «Душегуба».
В зависимости от действий игрока и ряда дополнительных миссий, выполненных на протяжении всей игры, Ви может выбрать между различными вариантами проведения атаки: позволить Сильверхенду воспользоваться своим телом и организовать атаку на Арасака-тауэр, организовать атаку с помощью сети союзников, собранных во время игры или провести «самоубийственную» атаку в одиночку, либо решить не атаковать вовсе и вместо этого покончить жизнь самоубийством (что немедленно завершает игру). Также протагонист может пойти на сделку с «Арасакой» и помочь ей возродить Сабуро Арасаку, чья личность была сохранена в таком же чипе, в теле Ёринобу Арасаки.
Несмотря на это, после успешного использования «Душегуба» выясняется, что тело Ви необратимо повреждено.