События оригинальной Fallout происходят на территории Южной Калифорнии в 2161 году. Протагонист получает задание отыскать в Пустошах водный чип.[17] В процессе выполнения своего квеста герой обнаруживает на поверхности куда большую опасность, нежели оставить убежище без запасов питьевой воды, в лице армии Создателя. Простая курьерская миссия превращается в битву за будущее всего человечества.
События второй части серии происходят через 80 лет после завершения оригинальной игры и вращаются вокруг потомка «Выходца из убежища», который должен спасти свою деревню, найдя в Пустошах некий чемодан — G.E.C.K., в котором содержится довоенная технология, позволяющая организовывать поселения даже в заведомо враждебной окружающей среде.[18] Простое задание повторно превращается в сражение за судьбу всего мира.
В Fallout Tactics: Brotherhood of Steel игроку предоставляется возможность возглавить группу паладинов Братства Стали, которые будут путешествовать вместе с ним по Пустошам и выполнять разнообразные задания. Сюжет Fallout: Brotherhood of Steel рассказывает о рекруте Братства Стали, которому поручена опасная миссия по спасению нескольких пропавших паладинов.
События Fallout 3 начинаются через 30 лет после Fallout 2 и через 200 лет после ядерной войны. Главный герой — житель Убежища 101, вынужден выйти на поверхность, чтобы избежать ареста, после того как его отец бесследно исчез. Он оказывается в Пустошах около Вашингтона, где и начинаются его приключения.[19]
События Fallout: New Vegas происходят через четыре года после Fallout 3 в Пустошах вокруг Нью-Вегаса (до Великой войны этот город назывался Лас-Вегасом). Главный герой является обычным обитателем Пустошей, известным игроку просто как Курьер.[20]
Основные действия сюжета Fallout 4 разворачивается в окрестностях Бостона, штат Массачусетс, в 2287 году. История вращается вокруг «Одинокого Выжившего», который провёл в криосне 210 лет.
Действие последней на данный момент игры серии, Fallout 76, происходит в 2102 году, через 25 лет после Великой Войны и за 59 лет до событий оригинальной Fallout, в Западной Виргинии. Игрок берёт под управление одного из выходцев Убежища 76.
Хотя события и помещены в далёкое будущее, спустя десятки лет после ядерного конфликта, Fallout отличается характерным ретро футуристическим стилем, вдохновлённым массовой культурой 40—50-х годов XX века. Игры основной серии, обладая большим открытым миром, позволяют свободно исследовать разнообразные локации и решать задачи различными способами.