В настоящее время во всем мире ежегодно проводится более 2 миллионов циклов ВРТ, в результате чего ежегодно рождается более полумиллиона детей. Несмотря на все инновации в ЭКО, основной проблемой остаются неудачи имплантации.
Вероятность естественного зачатия составляет менее 25% за цикл. Такой низкий уровень успеха свидетельствует о том, что существует множество факторов, которые могут нарушить процесс имплантации. ВРТ позволяет разделить процесс оплодотворения и имплантации. Оплодотворение и развитие эмбриона отслеживаются in vitro, точно известен день переноса эмбриона, но несмотря на это неясно, в какой конкретно момент происходит имплантация. Нарушение имплантации может произойти на ранних стадиях прикрепления или на стадии миграции, или же это может произойти на более поздних стадиях с нарушением процесса формирования плодного яйца.
Повторные неудачи имплантации(ПНИ) - это термин, который в последнее время также используется в качестве диагноза, применяемого к пациенткам, у которых были неоднократные неудачные попытки забеременеть. Подсчитано, что почти у 50% пар, проходящих ВРТ, возникают повторные неудачи имплантации, причем у 30% из них нет явных причин.
Наиболее распространенным определением повторных неудач имплантации является невозможность наступления беременности после переноса по меньшей мере трех или более высококачественных эмбрионов в свежем или замороженном виде. Более позднее определение предполагает неудачу трех последовательных переносов эуплоидных бластоцист (или эквивалентного количества непроверенных эмбрионов).
Группа авторов семинара по повторным неудачам имплантации в Лугано в 2022 году поставила под сомнение распространенность в группах после ВРТ. В 2020 году Рафаэль опубликовал статью, в которой доказывал, что диагностика ПНИ может быть неправильным направлением, поскольку это может привести к ненужным и дорогостоящим дополнительным процедурам, из-за чего пациенты будут продолжать тратить деньги на ненужные дополнительные услуги. Определение ПНИ вводит в заблуждение, поскольку оно не является диагнозом и поощряет неоправданную медицинскую активность.
Несмотря на достижения в области ЭКО, каждый перенос может быть успешным или неудачным без четкой причины. Были предложены методы лечения, помогающие уменьшить воздействие негативных факторов, например, скретчинг эндометрия для облегчения имплантации, иммуномодуляторы, гепарин и аспирин для устранения нарушений свертываемости крови и антибиотики для лечения хронического эндометрита. Но все еще нет уверенности в том, какие именно факторы могут быть причиной неудачи имплантации и действительно ли предлагаемые методы лечения полезны.
❗С помощью теоретической модели и литературных данных, полученных в ходе реальных исследований, целью настоящего исследования было выяснить, существует ли излечимая причина ПНИ или это просто случайная неудача в лечении❗
В модели сравнивались две стратегии. 📌Встратегии А всем женщинам проводилось стандартное ЭКО без тестирования или попыток лечения фактора риска
📌в стратегии В все женщины проходили стандартное ЭКО и получали "дополнительное лечение", которое нейтрализовало фактор риска.
. 🟠Результаты🟠
✅для стратегии А (ЭКО без дополнительного лечения), предполагающей 10%-ную исходную распространенность фактора риска, было обнаружено, что клиническая частота наступления беременности в смоделированной когорте снизилась с 29% при первой попытке ЭКО до 20% при четвертой попытке ЭКО. По мере увеличения распространенности фактора риска частота наступления клинической беременности снижалась при применении стратегии А. При 5%-ной распространенности фактора риска частота наступления клинической беременности составляла 31%, 26%, 24% и 22% при последующем переходе от первого к четвертому переносу. При 50%-ной распространенности клиническая частота наступления беременности составила 17% при первом переносе и 8% при четвертом.
✅Для стратегии В (ЭКО с применением дополнительного лечения) было обнаружено, что клиническая частота наступления беременности в смоделированной когорте снижалась с каждой последующей попыткой ЭКО, но оставалась выше, чем для стратегии А (таблица 1, рисунок 1). Клиническая частота наступления беременности оставалась неизменной после каждого последующего переноса, независимо от распространенности фактора риска: 32%, 27%, 27% и 25% (таблица 1, рисунок 1). Модель, использованная в этом анализе, показывает ожидаемые тенденции в отношении использования или неприменения лечения в группе ПНИ (таблица 1, рисунок 1). Если бы лечение действительно устранило фактор риска, препятствующий имплантации, то можно было бы ожидать, что с каждой последующей попыткой ЭКО эффект будет возрастать по сравнению со стандартным лечением.
. 🟠Обсуждение🟠
ПНИ остается предметом споров в ЭКО. В настоящее время не доказано, что какие-либо доступные диагностические тесты или вмешательства улучшают имплантацию и, следовательно, предотвращают повторные неудачи имплантации. Но предлагаемые методы лечения в настоящее время продолжают используются в клинической практике без убедительных доказательств их положительного эффекта.
Так же, у предлагаемых в настоящее время определений ПНИ есть ограничения, поскольку они не учитывают возраст пациента, качество эмбрионов, тип лечения, которое получает пациент, генетическое тестирование и межлабораторную изменчивость. По этой причине были использованы математические модели для изучения различий в клинических показателях беременности у различных групп пациенток, включая использование генетически протестированных эмбрионов. Модели, предложенные Розеном с коллегами и Ата с соавторами, позволяют сделать вывод о том, что определение ПНИ следует давать в каждом конкретном случае, исходя из вероятности имплантации при переносе для каждого пациента. Только на основании всех данных могут быть заданы пороговые значения для неудачных попыток, при этом неудачи, превышающие эти пределы, будут определяться как неудача имплантации.
ПНИ могут быть объяснены двумя причинами.
1️⃣Первая заключается в том, что на самом деле существуют факторы, препятствующие имплантации.
2️⃣Вторая заключается в том, что неудача при имплантации является статистическим вариантом из-за присущих процедуре ЭКО низких шансов на беременность
Первый сценарий часто используется в клинических испытаниях в области ВРТ, поскольку исследования часто подгруппируют женщин в соответствии с количеством предыдущих неудачных попыток, чтобы выяснить, по-разному ли эти женщины реагируют на вмешательства. Терапия, направленная на устранение причины ПНИ, должна иметь такой же эффект до первой попытки ЭКО, как и после двух, трех или более неудачных попыток ЭКО. Поэтому, если она эффективны в предотвращении ПНИ, их следует назначать перед первой процедурой ЭКО, вместо того, чтобы пациентка тратила тысячи долларов на две или три неудачные процедуры ЭКО. Таким образом, лечение должно постепенно повышать эффективность по мере увеличения количества переносов.
Пример: недавнее крупное практическое РКИ не выявило различий ни в показателях живорождения, ни в показателях клинической беременности между группами, которым проводилось или не проводился скретчинг эндометрия.
Хорошо известно, что из-за старения ооцитов, которое приводит к увеличению частоты анеуплоидии и снижению качества яйцеклеток, старший репродуктивный возраст женщин негативно влияет на успех ЭКО. Аналогичным образом, увеличение числа перенесенных ранее попыток ЭКО связано с ухудшением прогноза. Таким образом, возможно, существует связь между большим числом неудачных попыток ЭКО в прошлом и более старшим возрастом женщин. Современные авторы считают, что этот сценарий отражает истину ПНИ.
Аwonuga и ее коллеги утверждают, что роль эндометрия в процессе имплантации намного меньше, чем роль эмбриона, учитывая, что при внематочной беременности эмбрионы могут имплантироваться в ткани, отличные от эндометрия. Это связано с тем фактом, что большинство случаев потери беременности были с хромосомными аномалиями. Эмбрион может быть фактором, вызывающим ПНИ, даже после генетического тестирования и переносе эмбрионов с нормальными результатами не гарантируется плоидность эмбрионов из-за мозаичности. Но и в этой теории есть ряд ограничений. Маловероятно, что распределение факторов, связанных с неудачной имплантацией, одинаково у пар с различными первопричинами бесплодия. Например, в парах с трубным фактором бесплодия, тяжелым мужским фактором бесплодия или ановуляцией, у которых никогда не было имплантации на этапе, предшествующем ЭКО, причина должна отличаться от таковой у пар с легким мужским фактором или необъяснимым бесплодием.
Мы уже несколько лет сталкиваемся с ПНИ. Однако предлагаемые механизмы, вызывающие их, не учитывают эту неоднородность, и некоторые вмешательства (например, скретчинг эндометрия, гепарин, аспирин и т.д.) направлены на устранение симптома, а не на истинную первопричину, что не имеет надежной биологической обоснованности.
. 🟠заключение🟠
✅ПНИ может иметь ятрогенное происхождение из-за низкого уровня успешности ЭКО и может быть спровоцирован увеличением возраста женщин, что связано с увеличением числа случаев ПНИ.
✅Предлагаемые методы лечения оказываются ненадежными, поскольку реальные исследования показывают различный эффект от вариантов лечения, предлагаемых пациентам с ПНИ. При анализе исследований, опубликованных в литературе, становится очевидным, что дополнительные методы лечения могут быть не такими эффективными, как их описывают. Поэтому пациентов следует дополнительно информировать о реальности успеха ЭКО, поскольку неудачи лечения могут быть более распространенными, чем сообщается.