Salve Popullus! С вами врач интегративной медицины Высоких Роман Владимирович! В этой статье я напишу о достаточно модном явлении в медицине, как «синдром дырявого кишечника». Рассмотри что же это такое и что действительно известно по этому вопросу на данный момент.
Но прежде чем перейти к статье, я вас попрошу зайти по ссылке (кликните сюда) и подписаться в группу по психологии. Ее ведет психолог, а не любитель! Там вы найдете полезные статьи, разбор сложных тем простым языком в аудиоформате, мотивационные миниатюрные видео для хорошего настроения. Психолог открыт для общения и разбора новых тем, которые вам будут интересны!
Начнем с базовых понятий!
Кишечник представляет из себя трубчатый мышечный орган, у которого множество функций.
Одна из важнейших функций кишечника является барьерная (изолирует разные среды и служит большим фильтром, который избирательно пропускает одни вещества, а другие нет.) Прежде всего идет ограничение попадания потенциально опасных и чужеродных веществ внутрь организма.
Из каких слоев состоит мукозальный (слизистый) кишечный барьер?
Преэпителиальный
- Два слоя слизи (внешний и внутренний), которые создают механический барьер для многих микроорганизмов и крупных частиц. Сама слизь представлена гелеобразной субстанцией из высокогликозилированного муцина 2 (это особые белки, насыщенные сахарами). Слизь продуцируется бокаловидными клетками кишечного эпителия и энтероцитами.
- Слизь насыщена иммуноглобулинами А. Они словно мины на поле не дают закрепиться и проникнуть чужакам внутрь организма, обезвреживая их
- Слизь насыщена противомикробными факторами (альфа-дефензины, лизоцим, кателицидины, рибонуклеазы, интестинальный трефойловый фактор, лактоферрин и тд).
Эпителиальный. Образует сплошной слой клеток, которые плотно примыкают друг к другу и лежат на базальной мембране. Однослойный эпителий чаще всего выстилает внутреннюю среду многих тканей и служит местом активного обмена (для примера можно выделить слизистую кишечника, бронхов, почечных канальцев, сосудов)
- Энтероциты (каемчатые клетки). 80-90% всех клеток эпителия. Осуществляют всасывание основных питательных веществ. Выделяют огромное кол-во различных вариаций муцина (компонент слизи), Осуществляют контакт и взаимоотношения со многими видами микроорганизмов. Выделяют множество антимикробных факторов (самостоятельно или являются транспортерами)
- Бокаловидные клетки. Образуют слизь и участвуют в иммунных процессах.
- Клетки Панета. Иммунная клетка, которая может выделять огромное кол-во антимикробных факторов.
- Микроскладчатые клетки или М-клетки. Иммунные клетки эпителия кишечника, которые активно поглощают антигены из просвета кишечника и доставляют иммунным клеткам
- Энтероэндокринные клетки (энтерохромаффинные клетки APUD системы). Данные клетки выделяют огромное кол-во гормонов и других биологически активных веществ (наиболее важны нейромедиаторы), которые участвуют в местной и общей регуляции организма.
- Чашеобразные клетки. Функция неизвестна
- Пучковые клетки. Функция неизвестна
- Комплексы межклеточных плотных контактов, которые осуществляют скрепление клеток эпителия друг с другом, образуя единую систему. Плотные контакты регулирует транспорт воды и различных растворенных в ней частиц сквозь эпителий между клетками и соседними клетками
Субэпителиальный (подслизистый слой)
- Иммунные клетки: В, Т- лимфоциты, дендритные клетки, нейтрофилы. Эти клетки могут быть расположены диффузно, но могут образовывать и лимфоидные фолликулы (специализированное скопление иммунных клеток) по типу Пейровых бляшек. Иммунные клетки активно выделяют антитела (прежде всего иммуноглобулин А), цитокины (пептиды и белки, которые используются для общения между различными клетками) и интерлейкины (цитокины, которые используются для общения между иммунными клетками). Иммунным клеткам активно помогают М-клетки эпителия, бокаловидные клетки (передают антигены)
- Нервная система. Представлена нервными окончаниями.
Микробиота и ее метаболиты. Отдельный пункт в образовании барьера
- Образуют сплошной слой, препятствуя колонизации эпителия другими микроорганизмами.
- Выделяют множество факторов, которые угнетают рост и развитие другим микробов конкурентов.
- Переваривают клетчатку с образованием короткоцепочечных жирных кислот, которые являются основой питания эпителия кишечника. (бутират, пропионат, ацетат как пример)
- Участвуют в регуляции иммунных процессов
- Продуцируют множество полезных для организма веществ (витамины, нейромедиаторы и тд) и обеспечивают усвоение многих нужных для нас питательных веществ
Рассмотрим подробнее межклеточные контакты, ведь они и являются ключевыми в проблеме «синдрома дырявого кишечника»
Какие контакты бывают между клетками:
- Щелевые контакты осуществляют обмен между соседними клетками низкомолекулярными веществами (вода, электролиты, аденозины по типу АТФ, АДФ и тд). Состоят из коннексинов. Коннексины выстраиваются в коннексоны, которые представлены каналами, через которые и проходят перечисленные ранее вещества.
- Десмосомы и зоны адгезии связывают клетки между собой, создавая единые и прочные структуры. Представлены трансмембранными белками кадгеринами. Десмосомы представлены точечными участками, а вот зоны адгезии могут занимать большие площади, создавая плотные контакты вокруг клеток и тд.
- Плотные контакты или зоны слияния. Это участки плотного смыкания клеток, которые физически создают барьер для прохождения бактерий, токсинов, крупных молекул, а возможно и ограничивают транспорт воды и ионов. Состоят из межмембранных белков: клаудинов, окклюдинов, трицеллюлинов и тд.
- Окклюдин, клаудин и JAM представлены трансмембранными белками (проходят сквозь мембрану), которые чаще всего создают контакт между двумя клетками. Пройдя сквозь мембрану в цитоплазму эти белки соединяются с внутриклеточными замыкающими белками или белками зоны окклюзии (ZO-1, ZO-2, ZO-3), а те в свою очередь связаны с сократительными волокнами клеток (актиновые и миозиновые филаменты). Белки зоны окклюзии способны влиять на плотность контакта между клетками через сокращение внутриклеточных волокон. Функциональная способность плотных контактов к пропуску макромолекул в первую очередь определяется клаудинами
- рицеллюлин и ангулин создают связь между двумя и более клетками, нередко образуя структурно схожие с трубочками. Данные структуры в большом кол-ве выявлены в эпителии внутреннего уха и вестибулярного аппарата.
- Отдельно стоит упомянуть транспортные белки - аквапорины, которые обеспечивают транспорт воды из межклеточного пространства в клетку и обратно. Разновидностей аквапоринов много и они играют важную роль в поддержании водного баланса внутри и вне клетки. Чаще всего аквапорины работают пассивно, но могут и за счет внешних стимулов (в почках аквапорины регулируются гормонами). Движение воды регулируется и межклеточными контактами (особенно это заметно при повышении проницаемости, когда формируется отечность или диарея)
Какие факторы регуляции проницаемости эпителия известны.
- Эндогенные (внутренние) факторы (провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли – ФНО-α, интерферон – ИФН-γ, интерлейкин – ИЛ-13; сериновые протеазы тучных клеток)
- Экзогенные (внешние) факторы (стресс, ферменты по типу сериновых протеаз, бактериальные компоненты, глиадин, алкоголь, диета с высоким содержанием жиров и тд)
А теперь рассмотрим основную суть «синдрома дырявого кишечника», а если быть точнее, то «синдрома повышенной эпителиальной проницаемости» (синдром повышенной проницаемости слизистой).
При этом синдроме происходит нарушение барьерной функции кишечника, что способствует проникновению бактерий и их компонентов, а так же различных по размеру соединений в подслизистый слой и кровоток с развитием воспалительных реакций низкой интенсивности (внешне и лабораторно мало выявляется).
Что это за соединения? Это могут быть различные продукты жизнедеятельности бактерий, различные белки пищи, даже вода и электролиты в большем, чем нужно кол-ве. Увеличенное поступление в организм чужеродных белков и бактерий способствует раздражению иммунных клеток и развитию воспалительной реакции, в том числе и аллергической.
При этом синдроме протекает несколько одновременных процессов, которые усиливают друг друга
- Гипоксия (нехватка кислорода в тканях). Приводит к снижению выработки энергии клетками и падению производящих мощностей (снижается синтез белка и других важных соединений). Происходит стремительное накопление свободных форм кислорода, которые вызывают оксидантный стресс. Оксидантный стресс повреждает белки и нарушает их функцию. Сокращение выработки белков и нарушение их функции приводят к усилению проницаемости эпителия.
- Прямое воздействие на белки ферментов, токсинов бактерий и опосредованное воздействие через воспалительные медиаторы (Гистамин, фактор некроза опухоли, интерлейкины и тд), которые нарушают работу белков и увеличивают проницаемость эпителия.
Замечено, что данный синдром сопровождает многие заболевания, но наиболее чаще его встречают при: Синдроме раздраженного кишечника (СРК), функциональной диспепсии (ФД), сахарном диабете (СД), заболеваниях печени, сердечно-сосудистой системы, поджелудочной железы, воспалительных заболеваниях кишечника, почек, при психиатрических заболеваниях.
Для примера рассмотрим связь некоторых заболеваний с повышенной проницаемостью кишечника и процессы, которые происходят при этом.
- Повышение артериального давления (АД) и развитие артериальной гипертензии (АГ). Изменение состава микрофлоры может приводить к снижению выработки бутирата (продуцируют эубактерии и розебрии), что увеличивает риски повышения АД (чем ниже уровень бутирата, тем выше вероятность повышения АД). Бутират является важной частью питания клеток эпителия кишечника и поддержания их адекватной функции, а также бутират оказывает общее влияние на организм (в том числе и на сосуды). При повышении проницаемости кишечника увеличивается кол-во в крови триметиламина и ТМАО (триметиламиноксид), которые являются продуктами переработки микрофлорой карнитина, бетаина, холина, лецитина. Чем выше уровень ТМАО и триметиламина в крови, тем выше может быть подъем АД. Стоит отметить, что ТМАО много в рыбе и он повышен в крови японцев, что не сопровождается у них подъемом АД (возникает предположение, что основную роль в патологии играет не ТМАО, а триметиламин).
- ХСН (хроническая сердечная недостаточность) сопровождается увеличением проницаемости кишечного эпителия, что вероятно связано с застойными процессами. С увеличением проницаемости усиливается попадание ЛПС с развитием еще большего воспаления и утяжеления течения ХСН.
- Атеросклероз и эндотелиальная дисфункция (нарушение работы эпителия сосудов). Повышенная проницаемость кишечника увеличивает поступление ЛПС, что вызывает воспаление и повреждение сосудистой стенки, снижение функции оксида азота и тд. Поврежденный эпителий становится точкой формирования атеросклероза. Наиболее яркие процессы происходят в сонных артериях.
- СРК и функциональная диспепсия. Данные состояния всегда сопровождаются повышенной проницаемостью кишечника и чем тяжелее процесс, тем более выражена проницаемость. Повышенная проницаемость приводит к притоку различных провоспалительных веществ, которые стимулируют тучные клетки слизистой тонкого и толстого кишечника при СРК и тучные клетки, эозинофилы в двенадцатиперстной кишке при ФД. Тучные клетки и эозинофилы выделяют цитокины, гистамин, ферменты (сериновые протеазы), серотонин, которые воздействуют на нервные волокна, повышая их чувствительность. Происходит низкоактивное воспаление. Все это приводит к повышенной чувствительности и нарушению моторики кишечника.
Причины повышения проницаемости кишечного эпителия
Вопрос изучается, но уже можно выделить некоторые из возможных причин:
- Патогенные бактерии, вирусы, грибы. Способны влиять на синтез белков, участвующих в межклеточных контактах, тем самым увеличивая их проницаемость (характерно для многих респираторных вирусов). Вирус гепатита С может использовать эти белки как рецептор и возможность прикрепиться с последующим их ослаблением и увеличением проницаемости. Холерный вибрион создает токсины, которые похожи на регулирующие проницаемость эпителия белки организма человека. Схожий подход использует и хеликобактери пилори, эшерихия коли и тд
- Стресс. За счет огромного каскада нейромедиаторов, гормонов и свободных форм кислорода, которые влияют на белки, регулирующие проницаемость эпителия.
- Нарушение сна. Особенно работы в ночные смены
- Питание (несбалансированное питание, дефицитные состояния, обилие жирной пищи и сахаров). В этот же список можно отнести непереносимость глютена и лактозы
- Токсичные вещества и медикаменты: антибиотики, глюкокортикоиды, НПВС, алкоголь, наркотики и тд
- Перенапряжение и перерастяжение эпителия (при переедании, интенсивных сокращений стенки кишки и тд). Такое состояние могут давать и чрезмерные физические нагрузки.
- Воздействие излучения, в том числе и УФ.
- Генетический фактор (склонность к избыточной продукции белков, усиливающих проницаемость эпителия кишечника)
Маркеры повышенной проницаемости кишечника
- Антитела к антифлагеллину
- Антитела к антилипиду А
- Эндотоксины бактерий (липополисахариды - ЛПС)
- Зонулин
Достаточно хорошо изучен в этом вопросе белок Зонулин
Зонулин или пре-гаптоглобин-2 представляет из себя белок, который синтезируется многими тканями, но в большей степени печенью. В меньшей степени зонулин синтезируют такие органы как: мозг, почки, сердце, кожа, легкие и иммунные клетки. Рецепторы к зонулину есть только в тощей, подвздошной кишке и отсутствуют в толстой кишке. По своему строению он схож с гаптоглобином (белок острой фазы воспаления и переносчик гемоглобина) и с токсином холерного вибриона (выполняет такую же функцию как зонулин, но эффективнее). Стоит отметить, что свое название зонулин получил от одного из токсинов холеры (zonula occludens toxins или Zot). Основная задача зонулина заключается в обратимом увеличении проницаемости кишечного эпителия через воздействие на зональные белки. Вероятнее всего это нужно для регуляции перемещения тока жидкости, лейкоцитов и защитных факторов в просвет кишечника. Стимулируют выработку зонулина патогенная и нормальная микрофлора (если быть точнее, то ЛПС), глиадин (составная часть глютена)
Есть мнение, что носители генов гаптоглобина-2 более склоны к данному синдрому.
В настоящее время зонулин является наиболее достоверным маркером синдрома повышенной эпителиальной проницаемости кишечника. Этот белок хорошо отображает и нагрузку организма ЛПС бактерий, так как они стимулируют его выработку (чем выше нагрузка ЛПС, тем выше уровень зонулина). Зонулин можно рассматривать как дополнительный маркер непереносимости к глютену, так как глиадин стимулирует продукцию зонулина. Повышение зонулина может рассматриваться одним из факторов риска развития бронхиальной астмы, сахарного диабета, аутоиммунных заболеваний и тд
Зонулин оценивают по анализам крови и кала. Для оценки процессов, которые происходят в кишечнике используют анализ зонулина в кале.
Важно отметить, что повышение зонулина может стимулировать курение, что нужно учитывать при сдаче анализов.
Как можно уменьшить этот синдром или снизить его вероятность появления?
На данный момент этот вопрос плохо изучен, но имеются некоторые сведения и наблюдения, которые смогут помочь в этом вопросе.
- Безглютеновая диета или сокращение употребления глютена (данный подход актуален при повышенном уровне зонулина в кале). Сразу напишу, что этот аспект важен только для чувстивтельных к глютену людей, а не для каждого человека!
- При непереносимости лактозы стоит перейти на безлактозную диету
- Нормализация микрофлоры при помощи препаратов (пробиотики, пребиотики, симбиотики) и диеты (как вариант увеличить потребление продукции молочно-кислого брожения, квашения, клетчатки)
- Нормализация питания: питание должно быть сбалансированным по жирам, белкам и углеводам и умеренным (исключать переедания). Пища должна быть богата на все необходимые для нас микро и макронутриенты, а так же пищевые волокна. Важен режим питания.
- При повышенной активности хеликобактера пилори принять меры по его устранению.
- Избегать неоправданного применения медикаментов (особенно антибиотиков, противовоспалительных и других средств). Особенно это актуально для пациентов с чувствительным ЖКТ (при СРК и ФД)
- Отказ от вредных привычек: алкоголь, курение, наркотические средства и тд
- Дозированные физические нагрузки, которые положительно влияют на кровоснабжение, питание, моторику и нервную регуляцию ЖКТ. Реализуют стресс.
- Работа с психотерапевтом и психологом
- Нормализация сна
- Использование витаминов, антиоксидантов и микроэлементов при их дефиците
- Медикаментозная терапия
Вывод: «Синдром повышенной кишечной проницаемости» вполне реален и актуален. Установлены множественные связи и закономерности данного синдрома со многими известными давно заболеваниями. Не исключается, что этот синдром станет точкой приложения терапии и профилактики различных заболеваний в будущем. Но на данный момент набор специфичной медикаментозной терапии ограничен в этом вопросе и подход к коррекции синдрома больше сводится к соблюдению здорового образа жизни, работой с психоэмоциональной сферой.