Внуки Петра I рожденные от его старшего сына Алексея рано остались без родителей. Какое то время о них заботилась наперсница, то есть близкая подруга их матери Шарлотты госпожа Роо, но в 1719 году она умерла от оспы. Потом за детьми присматривали простые женщины из Немецкой слободы. Брат и сестра росли без должного образования и внимания, однако они были очень привязаны друг к другу и делили между собой беды и радости, пока смерть царевны их не разлучила.
После воцарения Петра Алексеевича его сестра Наталья получила, наконец, достойное её происхождения положение. Она была на 15 месяцев старше императора и с ранних лет отличалась умом и талантом. Испанский посол герцог де Лириа отмечал: ".......Ум, рассудительность, благородство, наконец, все качества её души выше всякой похвалы".
Оказавшись под диктатом Меншикова, Наталья сумела противостоять его давлению: она безоговорочно отвергла предложение о браке с его сыном Александром.
Имея влияние на обожаемого ею брата, Наталья стремилась направить его на путь истинный. Увидев пагубность увлечения Петра беззаботной теткой Елизаветой, она стремилась воспрепятствовать их общению и в конце концов расстроила их отношения. Дело в том, что осенью 1727 года между Петром II и его теткой Елизаветой Петровной завязались особенные отношения. Вторая дочь Петра Великого отличалась редкой прелестью. Елизавета обожала охоту и часто сопровождала императора в его поездках. Несмотря на нежный возраст, Петр II был рослым и сильным юношей, весьма искушенным в отношениях с прекрасным полом. Между ним и восемнадцатилетней теткой возникла сердечная привязанность, которая стремительно нарастала и отнюдь не носила платонического характера. После переезда императорского двора в Москву цесаревна стала жить в кремлевском дворце, и Петр практически с ней не разлучался.
В ноябре французский резидент Маньян сообщал, что страсть царя к Елизавете сильно пугает Верховный тайный совет. Летом 1728 года в отношениях Петра к Елизавете наступило охлаждение: царю доложили об амурном увлечении цесаревны камергером её двора Александром Борисовичем Бутурлиным. Однако ветренность тетки не избавила Петра от страсти к ней. Когда правительство, желая удалить Елизавету за границу, начало переговоры о её браке с Морицем Саксонским, император повелел их прервать. Наталья этим отношениям всячески препятствовала.
Кроме того, Наталья стремилась раскрыть императору глаза на действия его любимца князя Ивана Долгорукова. Английский посланник Клавдий Рондо доносил: "Цесаревна в самых горячих выражениях представила брату дурные последствия, которые следует ожидать для него самого и для всего народа русского, если он и впредь будет следовать советам молодого Долгорукого, поддерживающего и затевающего всякого рода разврат". Не желая слушать долгих наставлений, император стал сторониться встреч с сестрой.
В мае 1728 года у Натальи началась чахотка. Болезнь развивалась стремительно. Испанский посол де Лириа сообщал: "Великая княжна умирает, и потеря её незаменима". Наталья перед смертью пожелала проститься с братом, но он был на звериной травле. Пять раз пришлось посылать курьера за императором. 22 ноября четырнадцатилетняя княжна скончалась. Петр II лишился единственного человека, который его искренне любил. Великую княжну Наталью Алексеевну похоронили в Вознесенском соборе одноименного девичьего монастыря Московского Кремля.
Из донесения английского посланника К. Рондо 1728 год: "Царевна Наталия Алексеевна, сильный недруг князя Долгорукого, скончавшаяся 22 ноября, чувствуя себя очень плохо, просила брата расстаться со своим любимцем, и, желая утешить умирающую, государь обещал исполнить её желание; но перед смертью царевны он изменил слову и князь теперь в милости больше, чем когда - нибудь".