Прогрессирование эндометриоза зависит от эстрогена и рекомендации ESHRE (2022), ASRM (2014) и NICE (2017) рекомендуют длительное лечение путем подавления овуляции или снижения выработки эстрадиола (E2) (Dunselman и др., 2014; NICE, 2017; Vannuccini et al., 2022).
- Лечение эндометриоза первой линии - комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и гестагены, останавливает овуляцию и уменьшает объем менструальной кровопотери, но они эффективны только примерно для 2/3 женщин, страдающих от эндометриоз-ассоциированной боли (Vercellini et al., 2016, 2018a,b).
Несмотря на то, что многие эксперты выступают за прогестагены в качестве основного метода лечения (Casper, 2017), наблюдается заметный уровень неудач в 33%, что в основном связано с так называемой резистентностью к прогестерону (Bulun et al., 2019, 2023; Yilmaz and Bulun, 2019; Тейлор и др., 2021; Доннез и Долманс, 2021а) - неспособность эндометриоидных стромальных клеток продуцировать паракринные факторы, индуцированные прогестероном, может быть связана с дефицитом рецептора прогестерона B (PR-B).
2. Лечение второй линии (инъекционные депо-препараты агонистов ГнРГ) обычно предлагаются только в случае неэффективности КОК или гестагенов, поскольку они связаны с симптомами менопаузы (Barbara et al., 2021; Becker et al., 2022): потерей минеральной плотности костной ткани (МПК) и приливы.
3. Хирургическое иссечение или абляция эндометриоидных поражений также может быть эффективным для облегчения боли (Donnez et al., 2002), но поражения могут рецидивировать, симптомы со временем ухудшаются, что требует повторных курсов медикаментозно лечения или операций (Capezzuoli et al., 2021).
Пероральные антагонисты ГнРГ стали потенциальной альтернативой регуляции уровня Е2 (Donnez et al., 2017).
- Линзаголикс представляет собой пероральный непептидный антагонист ГнРГ с низкой фармакокинетической/фармакодинамической вариабельностью (Pohl et al., 2020, 2022), действует путем связывания и блокирования рецептора ГнРГ в гипофизе, что приводит к дозозависимому снижению выработки ЛГ и ФСГ (Donnez et al., 2017, 2020, 2022, 2023).
- В подходящих дозах линзаголикс поддерживает значения эстрадиола (Е2) в желаемом диапазоне 20–60 пг/мл, что может быть оптимальным для облегчения симптомов, связанных с эндометриозом, одновременно уменьшая потерю МПК и другие нежелательные эффекты, связанные с полным подавлением Е2. В повышенных дозах линзаголикс снижает уровень Е2 до уровня ниже 20 пг/мл, что расценивается как полное подавление (Donnez et al., 2017, 2020).
В 2019 году было завершено клиническое исследование фазы 2 EDELWEISS: оно продемонстрировало, что линзаголикс значительно уменьшает боль, связанную с эндометриозом, и улучшает качество жизни при дозах 75 мг и выше; однако лечение привело к дозозависимому снижению МПК (Donnez et al., 2020).
EDELWEISS Фаза 3 - многонациональное, многоцентровое, проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, двойное плацебо-исследование
- проведенное в 91 клиническом центре - в США (n = 26) и Европе (n = 65).
- включало 3-месячный период скрининга, 6-месячный период лечения и 6-месячный период наблюдения без приема лекарств,
- 3 486 пациенток с умеренной и тяжелой эндометриоз-ассоциированной болью, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из трех исследовательских групп: 75 мг линзаголикса отдельно, 200 мг линзаголикса в сочетании с add-back терапией ( АБТ) (1,0 мг E2/0,5 мг норэтистерона) или плацебо.
- Боль ежедневно измеряли по вербальной рейтинговой шкале и записывали в электронный дневник.
ВОПРОС ИССЛЕДОВАНИЯ:
Может ли линзаголикс перорально один раз в день в течение 3 месяцев в дозе 75 мг отдельно или
200 мг в сочетании с АБТ (1,0 мг эстрадиола; 0,5 мг норэтистерона ) продемонстрировать лучшую эффективность, чем плацебо, в лечении эндометриоз-ассоциированной боли?
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:
- Доля пациенток, ответивших на дисменорею в группе 200 мг линзаголикса с АБТ, составила 72,9% по сравнению с 23,5% в группе плацебо (P < 0,001), в то время как частота ответов на неменструальные боли в области таза составила 47,3% и 30,9% (P ¼ 0,007) соответственно.
- Доля ответивших на дисменорею в группе линзаголикса в дозе 75 мг составила 44,0% по сравнению с 23,5% в группе плацебо (P <0,001).
- В обеих группах гипоэстрогенные эффекты были умеренными, с низкой частотой приливов и потерей плотности костной ткани <1%.
Выводы:
- Сочетание 200 мг линзаголикса с АБТ значительно уменьшает дисменорею и неменструальную ХТБ через 3 месяца терапии, тогда как ежедневная доза 75 мг линзаголикса приводила к значительному уменьшению только дисменореи через 3 месяца.
- Линзаголикс, принимаемый перорально один раз в день в дозе 200 мг в сочетании с АБТ, продемонстрировал лучшую эффективность и безопасность, чем плацебо, при лечении эндометриоз-ассоциированной боли благодаря АБТ качество жизни улучшилось, а риски потери костной массы и вазомоторных симптомов были сведены к минимуму.
- Доза 75 мг сама по себе может быть подходящей для хронического лечения боли, связанной с эндометриозом, без необходимости сопутствующей гормональной АБТ, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.