Название городу дало близко расположенное село Домодедово, первые упоминания о котором было в 1401 году в духовной грамоте Владимира Андреевича Храброго, князя Серпуховского и Боровского. Территория современного города расположена на старинной дороге - Каширском тракте, который многие века связывал Москву с Каширой и другими городами южного направления.
В XVII веке в границы Домодедова входило две старинные деревни - Назарьево и Скнилово. От деревни Скнилово остался один овраг, который сейчас называется Скниловский, он расположен между улицами Текстильщиков и Мичурина.
В 1775 году, в период административных реформ, проводимых Екатериной II, на месте села Колычева на реке Пахре, был образован город Никитск, уезд Московской губернии. В его границы вошли деревни Домодедово, Никитское, Битягово, Заборье. В 1825 году хозяин усадьбы Константиново статский советник И. Ф. Похвиснев основал бумагопрядильную фабрику. Недалеко от фабрики был отстроен небольшой рабочий поселок с фельдшерской приёмной и школой для детей рабочих.
В 1897 году было начато строительство железнодорожной ветки Рязанско-Уральской железной дороги от Павельца на Москву, которая прошла через Домодедовскую волость.19 (31) января 1900 года состоялось торжественное открытие станции Домодедово.
Действующая Константиновская фабрика нуждалась в выходе на «большую» дорогу, ведущую на Москву, и её владельцу А. А. Келлёру было дано разрешение на строительство шоссейной дороги от фабрики до Каширского тракта, а в 1907 году дорога была продлена до станции Домодедово (в настоящее время улица Советская). В дореволюционное время эта дорога называлась Келлёровским шоссе.
Особенно значимым событием в истории посёлка стала глобальная реконструкция Москвы. В 1930-е годы в Домодедово было выстроено 170 новых домов на улицах Заводская, Лесная, Дачная, Ново-Московская, Западная и Московском проезде. К началу 1947 года в посёлке насчитывалось 1573 дома, и число жителей составляло 20 300 человек. Указом Президиума Верховного Совета РСФСР от 12 марта 1947 года рабочий посёлок Домодедово был преобразован в город районного подчинения Домодедово.
В 1969 году город Домодедово стал городом областного подчинения и центром нового Домодедовского района, выделенного из Подольского района.