Рецептивность эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста.

Целью данного обзора

является оценить влияние «старения» эндометрия с биологической (клеточной, молекулярной, гистологической) и клинической точек зрения на успешное зачатие и пролонгирование беременности.

Методы исследования:

• поиск статей в PubMed до февраля 2023 года.

Гормональные аспекты «старения» эндометрия.

Во время нормального менструального цикла наблюдаются два отчётливых пика уровня эстрадиола в сыворотке:

1. Во время пролиферативной фазы;

2. Во время среднесекреторной фазы (совпадает с окном имплантации и повышением уровня прогестерона).

Что происходит с возрастом?

• Средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови резко снижаются от 42–45 до 52–55 лет.
• Уровень эстрадиола начинает колебаться в фолликулярной фазе овуляторных циклов.
• Происходит подавление рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии, эндометрий снижает способность к поглощению гормонов, увеличивается выработка коллагена и образуется фиброз ткани эндометрия.

Толщина эндометрия.

При показателях эндометрия >14 мм наблюдается резкое снижение частоты имплантации.

Эндометрий достигает наибольших значений во время среднесекреторной фазы во всех возрастных группах. 

• У женщин в возрасте 32–36 лет и 37-45 лет, максимальная толщина составила 15,3 и 15,9 мм, что достоверно выше,
• чем в младших возрастных группах: 21–25 и 26–31 год с максимальной толщиной 12,1 и 13,4 мм, соответственно.

Клеточные аспекты «старения» эндометрия.

Феномен клеточного старения встречается в различных типах тканей человека, включая эндометрий. 

Стимулы, приводящие в остановке пролиферации клеток:

• укорочение теломер, эпигенетические изменения, повреждение ДНК, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция.

Стрессоры, приводящие к клеточному старению:

• ионизирующее излучение, ультрафиолетовый свет, токсины окружающей среды.

1. В среднесекреторной фазе под влиянием прогестерона и цАМФ стромальные клетки эндометрия выходят из клеточного цикла в фазе G0/G1 и подвергаются путям клеточной дифференцировки, превращаясь в децидуальные клетки.
2. На начальном этапе децидуализации наряду со зрелыми децидуальными клетками присутствует субпопуляция сенесцентных клеток.
3. Секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), важен для развития адекватного провоспалительного ответа, необходимого для секреции цитокинов, хемокинов и лигандов клеточной адгезии, что являются предпосылкой для имплантации эмбриона.
4. На более поздней фазе зрелые сенесцентные клетки подвергаются воздействию иммунных клеток, переключая среду эндометрия на противовоспалительный ответ, необходимый для поддержания полуаллогенного эмбриона во время беременности. 

В процессе старения иммунные клетки не могут уничтожить зрелые сенесцентные клетки во время децидуализации. Это приводит к накоплению стареющих клеток, вызывая стойкое нерегулируемое провоспаление в эндометрии средней секреции, нарушению децидуализации и дефектной рецептивности эндометрия. 

Иммунная толерантность.

Адекватная и контролируемая провоспалительная реакция, вызываемая CD4+ T-клетками, необходима для стимулирования имплантации эмбриона и трофобластической инвазии.

А регуляторные Т-клетки (CD4+ CD25+) помогают избежать отторжения полуаллогенного эмбриона во время процесса имплантации.

• Численность и функциональность CD4+ Т-клеток постепенно уменьшается с возрастом.

Фиброз эндометрия.

Важной характеристикой «стареющего» эндометрия является отложение коллагена, который инициируется эстрадиолом в строме эндометрия с сопутствующим фиброзом тканей. 

Изменения эпителия эндометрия.

• Особенность эндометрия, исследуемого в экспериментах у старых крыс - это изменение количества, формы и распределения микроворсинок на поверхности эпителия и повышенное содержание внутриэпителиальных лимфоцитов.

Молекулярные аспекты «старения» эндометрия.

В исследованиях, проводимых на старых крысах, наблюдалась измененная экспрессия генов, связанная с митотическим делением, ангиогенезом, миграцией клеток, иммунным ответом и воспалением.

Взаимодействие между эндометрием и эмбрионом было объяснено концепцией биогенеза экзосом.

В более молодом возрасте, в благоприятном микроокружении, создаваемом стероидными гормонами, эти экзосомы обмениваются сигналами, которые индуцируют клеточную адгезию и миграцию клеток для достижения синхронизированной координации эндометрия и эмбриона.

Вспомним «эпигенетические часы Хорвата».

Это подход, помогающий предсказать биологический возраст тканей, в зависимости от инстенсивности метилирования ДНК.

• После 45 лет уровень метилирования в эндометрии был повышен.

Донорские ооциты и рецептивность эндометрия.

Исследования, включавшие циклы переноса как свежих, так и замороженных эмбрионов, с возрастными группами реципиентов от 23 до 54 лет, не выявили существенных различий в толщине эндометрия, частоте наступления беременности, частоте выкидышей и частоте имплантации среди разных возрастных групп реципиентов.

Этот результат применим к пациенткам с толщиной эндометрия > 8 мм.

• С увеличением возраста реципиентов наблюдалось резкое снижение рецептивности эндометрия со снижением частоты родов с 46% до 21% и увеличением частоты абортов с 17% до 41% по мере увеличения возраста реципиента после 40 лет.

Идеальная схема изучения рецептивности эндометрия у возрастных реципиентов с использованием донорских ооцитов.

Антивозрастная терапия эндометрия.

Научные достижения привели к разработке препаратов, которые называются «сенолитиками», «сеноморфиками» или «сеностатиками». Они вызывают апоптоз стареющих клеток или ингибируют их функцию и секрецию. Результаты терапии связаны с фазой менструального цикла, поэтому данная терапия должна критически оценена посредством точных экспериментальных исследований.

Заключение.

1. Поздний репродуктивный возраст женщины может быть одним из значимых факторов риска нарушения рецептивности эндометрия, приводящее к бесплодию.
2. Опубликованные исследования с использованием моделей на животных выявили потенциальный риск фиброза тканей, связанный с изменениями в гистологии тканей, нарушением регуляции процесса децидуализации, а также иммунным и воспалительным дисбалансом, вызывающим ухудшение рецептивности эндометрия с возрастом. 
3. Влияние возраста на эндометрий недооценено в связи с ограниченным количеством публикаций.
4. Донорство ооцитов - это одна из лучших моделей для изучения влияния возраста на эндометрий реципиента с использованием ооцитов от более молодых и здоровых доноров.