Белок киназа ( protein kinase) - это группа ферментов, которые катализируют процесс фосфорилирования белков, добавляя фосфатную группу к определенному остатку аминокислоты в белке. Это приводит к изменению функциональных свойств белка, влияя на его активность, локализации, интерактивность и другие свойства.
Белок киназы играют важную роль в регуляции процессов в клетке, таких как:
Сигнальные пути: белок киназы участвуют в передаче сигналов от рецепторов на поверхности клетки к внутренним целям.
Регуляция метаболизма: белок киназы контролируют активность ферментов, вовлеченных в метаболические пути.
Регуляция клеточного цикла: белок киназы участвуют в регуляции прохождения клетки через различные фазы клеточного цикла.
Регуляция апоптоза: белок киназы регулируют процесс апоптоза ( программируемой клеточной смерти).
Белок киназы можно разделить на несколько групп, в зависимости от их субстратной специфичности и механизма действия:
Тирозинкиназы (TK) - фосфорилируют тирозиновые остатки в белках.
Серин/треонинкиназы (STK) - фосфорилируют сериновые и треониновые остатки в белках.
Гистидинкиназы (HK) - фосфорилируют гистидиновые остатки в белках.
Аспарти ATK - фосфорилируют аспарагиновы остатки в белках.
Митоген-активируемые белок киназы (MAPK) - участвуют в передаче сигналов от рецепторов к ядру клетки.
Дефекты или мутации в генах, кодирующих белок киназы, могут привести к различным заболеваниям, включая рак, нейродегенеративные заболевания и многих других. Белок киназы также могут быть мишенью для разработки новых терапевтических средств.
Протеинкина́зы — подкласс ферментов киназ ( фосфотрансфераз). Протеинкиназы модифицируют другие белки путём фосфорилирования остатков аминокислот, имеющих гидроксильные группы (серин, треонин и тирозин) или гетероциклической аминогруппы гистидина.
Фосфорилирование, как правило, изменяет или модифицирует функции субстрата, при этом может изменяться ферментативная активность, положение белка в клетке, или взаимодействие с другими белками. Полагают, что до 30 % всех белков в клетках животных могут быть модифицированы протеинкиназами. В клетке протеинкиназы регулируют метаболические пути, а также пути сигнальной трансдукции и передачи сигналов внутри клетки.
Геном человека содержит около пятисот генов протеинкиназ, которые составляют около двух процентов всех генов.
Химическая активность протеинкиназ заключается в отщеплении фосфатной группы от АТФ и ковалентном присоединении её к остатку одной из трех аминокислот, которые имеют гидроксильные группы. Протеинкиназы оказывают значительный эффект на жизнедеятельность клетки, и их активность тщательно регулируется фосфорилированием (в том числе и самофосфорилированием), связыванием с белками-активаторами или белками-ингибиторами и малыми молекулами.
Протеинкиназы регулируют клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. Нарушения работы протеинкиназ приводят к различным патологиям, в том числе, к возникновению некоторых видов рака.
Для лечения опухолей такой этиологии разрабатывают лекарства, ингибирующие специфические протеинкиназы.
Протеинкиназы классифицируют по остаткам фосфорилируемых аминокислот. Выделяют протеинкиназы, специфичные к остаткам серина и треонина; тирозина; протеинкиназы двойной специфичности (фосфорилирующие остатки трех аминокислот); а также гистидин-специфичные протеинкиназы прокариот.
Тирозиновые протеинкиназы
Аминокислота L-тирозин
Тирозиновые протеинкиназы — ферменты, которые переносят фосфатную группу от АТФ на остаток аминокислоты тирозина в белке.[5] Большинство тирозиновых киназ имеют сопряженные тирозинфосфатазы. Тирозиновые киназы классифицируют на две группы: цитоплазматические и трансмембранные (связанные с рецептором).
Цитоплазматические протеинкиназы
Геном человека содержит 32 гена цитоплазматических тирозиновых протеинкиназ. Первым изученным геном тирозинкиназы, не связанной с рецептором, был ген из семейства Src, протоонкогенных тирозиновых киназ. Протеинкиназы этого семейства содержатся почти во всех клетках животных. Было показано, что вирус (RSV) содержит мутантную копию нормального клеточного гена Src. Белки семейства Src регулируют многие процессы в клетке, участвуют в передаче интегрин-зависимых сигналов в клетку, которые побуждают её деление.
Геном ретровирусов (в том числе, вируса саркомы Рауса) может содержать ген v-src (viral-sarcoma), который является онкогеном; этот ген не содержит кода для С-концевого участка, отвечающего за ингибирование фосфорилирования, поэтому фермент - продукт вирусного гена - постоянно активен в клетке, чем отличается от c-src (клеточного гена), который активируется только некоторыми внешними сигналами (например, факторами роста), и является протоонкогеном.
TCR (T-cell receptor, рецептор антигена Т-лимфоцитов), передает сигнал внутрь клетки путём активирования двух белков: Lck и Fyn, относящихся к семейству Src. Этот сигнал приводит к пролиферации Т-лимфоцитов и усилению клеточного иммунитета.
Рецепторы с тирозинкиназной активностью
Геном человека содержит 58 генов рецепторов-тирозинкиназ.
Гормоны и факторы роста, которые взаимодействуют на поверхности клетки с рецепторами, обладающими тирозинкиназной акитвностью, как правило, вызывают рост клеток и стимулируют клеточные деления (например, инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1, эпидермальный фактор роста ).
Рецепторы с тирозинкиназной активностью располагаются на поверхности клеток и связывают полипептидные факторы роста, цитокины и гормоны. Такие рецепторы не только регулируют клеточные процессы, но и играют критическую роль в развитии многих видов рака.
Рецепторы с тирозинкиназной активностью в зависимости от их субстратов фосфорилирования подразделяют на двадцать семейств (эпителиального фактора роста, инсулина, фактора роста тромбоцитов и другие).
Инсулиновый рецептор является мультимерным комплексом, однако большинство рецепторов с тирозинкиназной активностью имеют только одну субъединицу. Каждый мономер имеет один трансмембранный домен, состоящий из 25-38 аминокислотных остатков, внеклеточный N-концевой домен и внутриклеточный C-концевой домен. Внеклеточный домен очень крупный и отвечает за связывание эндогенных лигандов-агонистов (факторов роста или гормонов); внутриклеточный участок содержит домены, обладающие киназной активностью. Когда фактор роста или гормон соединяется с внеклеточным доменом рецептора-тирозинкиназы, рецептор димеризуется. Димеризация рецепторов активирует цитоплазматические домены, которые осуществляют самофосфорилирование рецептора по многим аминокислотным остаткам.
Тирозиновые протеинкиназы принимают участие в передаче сигнала в клетке путём фосфорилирования специфических остатков тирозина белков-мишеней.
Специфические белки, содержащие SH2-домены или домены связывания фосфотирозина (Src, фосфолипаза Сγ), соединяются с рецептором и фосфорилируются внутриклеточным доменом. Фосфорилирование приводит к активации этих белков и инициирует пути сигнальной трансдукции.
Активированные рецепторы могут взаимодействовать и с другими белками, не обладающими каталитическими активностями. Такие адапторные белки (scaffold proteins) связывают рецепторы-тирозинкиназы со следующими этапами сигнальной трансдукции, например, с каскадом МАР- киназ.
