Онколитические вирусы в терапии злокачественных новообразований.
Инъекции онколитических вирусов могут вводиться как системно внутривенно, так и непосредственно внутрь опухоли, если есть такая возможность. На поверхности раковой клетки есть белки-мишени, с помощью которых вирус проникает внутрь. Онколитические вирусы быстро активируют врожденный противовирусный иммунитет человека — тот самый, что действует быстрее адаптивного, но менее разборчиво. То есть иммунитет сначала разбирается с зараженными вирусом раковыми клетками как с рядовой инфекцией «чужого», пока не понимая, что на самом деле имеет дело с опухолью. Активация врожденного противовирусного иммунитета включает в борьбу антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные. АПК лично знакомятся с зараженной клеткой и на своей поверхности представляют «фотороботы» — частицы пораженных вирусом клеток. Далее АПК спешат в лимфоузлы, где передают эти фотороботы лимфоцитам. Помимо этого, АПК выпускают специальные молекулы цитокины, дополнительно призывающие лимфоциты к атаке. Лимфоциты теперь знают врага «в лицо» и готовы к его уничтожению. Этот этап передачи информации от АПК к лимфоцитам играет ключевую роль в активации адаптивного, более специфичного, противовирусного иммунитета.
Тем временем вирус не сидит без дела. Он размножается внутри опухолевой клетки, а потом «подрывает» ее изнутри, расчищая дорогу к полю боя для еще большего количества солдат иммунной системы. Механически после «подрыва» клеткам иммунитета легче проникнуть в центр опухолевой массы, подчищая ее остатки.
Звучит уже неплохо, но вирусная терапия приятно удивила ученых другим бонусом. Оказывается, из «холодной» опухоли онколитический вирус делает «горячую» — подогревает к ней интерес адаптивного противоопухолевого иммунитета. «Подорванная» опухолевая клетка, как плохой партизан, выдает всех своих сообщников — других раковых клеток, генетически сломанных, как и она. Специальный противоопухолевый отряд иммунологической армии знакомится с «фотороботом» раковой клетки и приступает к уничтожению врага. Эти активированные солдаты иммунной системы видят уже не просто инфекцию вирусом, а точно знают, что имеют дело с раковыми клетками. Это делает их способными атаковать не только пораженные вирусом раковые клетки, но и остальные похожие раковые клетки, к которым вирус не добрался. Таким образом, онколитический вирус активирует сразу два вида иммунного ответа, противовирусный и противоопухолевый, и уничтожает не только зараженные раковые клетки, но и другие молекулярно схожие клетки опухоли.
Безусловно, любая вирусная терапия должна создаваться на основе безопасных для человека вирусов. Отличными кандидатами являются, например, аденовирусы, а также специальный штамм вирус кори, используемый в вакцинах . В процессе выращивания клеточной культуры ослабленного вируса кори для вакцинации ученым удалось «научить» вирус цепляться за молекулу CD46 (мембранный кофакторный белок, рецептор на поверхности всех клеток, кроме эритроцитов). По сравнению со здоровыми клетками, на поверхности раковых клеток может находиться гораздо больше молекул CD46, что позволяет вирусу гораздо легче проникать в опухоли . Инъекции такого штамма вируса позволили достигнуть долгой ремиссии у пациента с миеломой, которому ранее не помогал никакой другой вид лечения .
Праздновать победу рано
На протяжении прошлого века оценка вирусотерапии напоминала американские горки: от неистового восторга надежды до полного разочарования. Изначально эксперименты с дикими вирусами на людях в 1950-х годах были довольно опасными и почти убили интерес к вирусной терапии. Из-за невозможности тогда контролировать способность вирусов избегать иммунного ответа и размножаться, начальные эксперименты приводили к серьезным нежелательным инфекциям. К счастью, изобретение полимеразной цепной реакции (ПЦР) и открытие генной рекомбинации в 1980-х позволило сделать использование вирусов более безопасным для людей. Генная рекомбинация позволила создавать онколитические вирусы, более избирательно поражающие опухолевые клетки и способные лучше вызывать иммунный ответ.
К сожалению, эффект онколитических вирусов может быть временным из-за роста раковых клеткой, которые вирус изначально не инфицировал. Клинические испытания показывают, что лишь небольшой процент пациентов полностью отвечают на терапию существующими онколитическими вирусами.
Уже ясно, что не все виды опухолей отвечают на онколитическую вирусную терапию. Наибольшего успеха удалось добиться в лечении меланомы и опухолей желудочно-кишечного тракта . Ученым еще предстоит научиться персонализировать вирусную онколитическую терапию — подбирать вирусы для конкретного пациента и его опухоли с индивидуальным набором молекулярных черт.
Будущее онколитической вирусной терапии
Современная противоопухолевая медикаментозная терапия стоит на трех китах: химиотерапия, таргетная и иммунотерапия. Главная цель любой из них — убить раковые клетки, но не трогать здоровые. Каждая разновидность лечения справляется с этой задачей с разной долей успеха. Препараты, которые, в отличие от химиотерапии, избегают угнетения иммунитета и, наоборот, усиливают собственный противоопухолевый иммунитет человека, стали новой надеждой терапии рака. Оказалось, что вирусы способны вызывать такой противоопухолевый ответ. В отличие от таргетной терапии, мишень которой — определенная генетическая мутация, вирусная терапия эффективна против раковых клеток с разным набором генетических изменений. Эти качества однозначно делают онколитическую терапию привлекательной. Более того, доклинические исследования показывают, что лучевая и химиотерапия могут синергично работать вместе с вирусной терапией, улучшая результаты одиночной работы .
Пожалуй, самой перспективной комбинацией с точки зрения эффективности станет комбинация онколитических вирусов и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа или других новых иммуномодулирующих препаратов. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — это препараты, которые убирают тормоза иммунного ответа, заставляя их вновь уничтожать врага. Комбинация таких препаратов с вирусной терапией может значительно повысить эффективность иммунного надзора: полицейские будут знать все фотороботы врагов и без всяких тормозов будут отлавливать и уничтожать их.
источник:
