ММР представляют собой семейство эндопротеаз на основе цинка, которые играют важную роль в преобразовании тканей и расщеплении различных белков внеклеточного матрикса (ВКМ).
ММР способствуют пролиферации, миграции и дифференцировке клеток, а также играют важную роль в клеточном апоптозе, ангиогенезе, восстановлении тканей и иммунном ответе.
ММР могут дополнительно влиять на биологически активные молекулы на поверхности клеток и манипулировать различными клеточными сигнальными путями.
Экспрессии ММР в дополнение к активности происходят при нормальных биологических явлениях, таких как беременность, заживление ран, однако они также наблюдаются при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз, аневризмы и варикозное расширение вен, заболеваниях опорно-двигательного аппарата, таких как остеоартрит и резорбция костей, и при различных видах рака. Считается, что ММР также участвуют в распространении опухоли наряду с инвазивностью.
ММР обладают пропептидной последовательностью, каталитическим металлопротеиназным доменом наряду с каталитическим цинком, шарнирной областью или линкерным пептидом, а также доменом гемопексина.
Классификация ММП проводится в зависимости от их субстратов, а также организации их структурных доменов на коллагеназы, желатиназы, стромелизины, матрилизины, мембранные (МТ)-ММП и другие ММП.
ММР высвобождаются многими клетками, в том числе фибробластами, гладкомышечными клетками сосудов и лейкоцитами. ММР контролируются на уровне экспрессии мРНК и активации их скрытой формы зимогена. ММР часто высвобождаются в виде неактивной про-ММР формы, которая расщепляется до активной формы различными протеиназами, представляющими собой другие ММР. ММП приводят к разрушению белков ECM, таких как коллаген и эластин, тем не менее, могут влиять на функцию эндотелиальных клеток в дополнение к миграции клеток VSM, пролиферации, передаче сигналов Ca2+ и сокращению. ММП участвуют в ремоделировании тканей во время различных физиологических процессов, таких как ангиогенез, эмбриогенез, морфогенез, заживление ран, а также при патологических состояниях, таких как инфаркт миокарда, фиброзные заболевания, остеоартрит и рак.
Повышение уровня специфических ММП может способствовать ремоделированию артерий, образованию аневризм, расширению вен, а также нарушениям в венозной системе нижних конечностей. ММП также участвуют в инфильтрации лейкоцитов и воспалении тканей.
MMP были зарегистрированы при раке, и повышенное количество MMP коррелирует с распространением опухоли и ее инвазивностью. ММР могут контролироваться эндогенными тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP), и соотношение ММР/TIMP часто определяет степень разрушения белка ECM наряду с ремоделированием тканей. Было установлено, что ММП являются биомаркерами многих патологических состояний, а также оцениваются как потенциальные терапевтические мишени при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) и опорно-двигательного аппарата.
расстройства в дополнение к раку [1] (рисунки 1 и 2). Таким образом, здесь мы решили провести систематический обзор роли матриксных металлопротеиназ (ММП) наряду с их ингибиторами, а именно тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (ТИМП), при гинекологических заболеваниях, в частности, при возникновении преэклампсии наряду со ЗВУР; у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ); а также при спонтанных аборты наряду с возникновением различных видов рака по всему телу, но основной упор делается на гинекологические виды рака.
Матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИМП), а также гинекологические заболевания.
Металлопротеиназы и TIMP в норме экспрессируются в различных тканях. Тем не менее, было задокументировано, что во время возникновения различных заболеваний человека металлопротеиназы 1, 2, 3, 7, 8, 9,13, и 14 подвергаются избыточной экспрессии в частности, в тканях. К ним относятся почки, печень, толстая кишка, плацента, кишечник, желудок, мочевой пузырь, поджелудочная железа, яичники, матка, а также костный мозг и другие. TIMP имеют различную экспрессию в определенных тканях, таких как грудь, мозг, легкие, печень, почки, толстая кишка, кожа, яичники и сердце. В этих тканях TIMP-1 сверхэкспрессирован, TIMP-3 недостаточно экспрессирован, а TIMP-2 и TIMP-4 могут быть либо недостаточно экспрессированы, либо чрезмерно экспрессированы [2].
Матриксные металлопротеиназы (ММП), цитокины, факторы роста играют важную роль в таких физиологических процессах, как имплантация эмбриона, инвазия трофобласта, а также миграция и децидуализация. Исследования показали, что бластоцисты являются непосредственными генераторами ММП2 [3]. Цитокинов в децидуализации участвует IL-11, который вырабатывается как стромальными, так и эпителиальными клетками, а также усиливается под действием IL-1α, фактора некроза опухоли альфа (TNF α), трансформирующего фактора роста β (TGFβ), которые стимулируют образование эндометрия человека [4]. Помимо вовлеченных цитокинов, повышенное количество ММР, таких как ММР-2, ММР-3, а также ММР-9, которые экспрессируются в децидуальной оболочке, коррелирует с усилением инвазии трофобласта [5].
ММР в гонадотропину, хорионическому гормону, а также VEGF помогает в манипуляциях с эндометрием, которые необходимы для проведения имплантации у человека, в дополнение к участию в предотвращении аберрантного формирования плаценты [5,6].
ММП, наряду с ТИМП, регулируют площадь и перестройку ткани поликистозных яичников, кроме того, они коррелируют со многими физиологическими и патологическими явлениями. Правильный баланс между ММП, а также их ингибиторами играет важную роль в структурных и функциональных изменениях сосудов у женщин с осложненной беременностью [7].
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) СПКЯ представляет собой наиболее распространенное заболевание эндокринной системы у женщин репродуктивного возраста.
Его клиническими проявлениями обычно являются олиго- или ановуляция, гиперандрогения (клиническая/биохимическая), а также наличие поликистозных яичников В дополнение к его связи с инсулинорезистентностью (ИР), сахарным диабетом 2 типа (СД2), ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также повышенным риском развития рака [8]. СПКЯ представляет собой наиболее распространенную этиологию ановуляторного бесплодия, с которой сталкиваются 6-10% женщин в пременопаузе. До постановки диагноза необходимо исключить заболевания надпочечников и гипофиза, а также провести подсчет примордиальных фолликулов [9].Это заболевание часто встречается у молодых женщин, а также может быть недостаточно диагностировано из-за большего количества фолликулов. Хотя его этиология до конца не выяснена, существуют доказательства того, что на пациентов влияет генетический фактор во время оогенеза [10]. Повышенное количество андрогенов в дополнение к выработке ЛГ, которое подавляет выработку ГСПГ, наряду со стимуляцией надпочечников, а также выработкой андрогенов коррелирует с ановуляторными циклами [11]. В некоторых исследованиях проводилась оценка экспрессии ММР-2 наряду с ММР-9 в яичниках [12,13]. Атрезия фолликулов в дополнение к образованию фолликулярных кист является отличительной чертой гистологических свойств СПКЯ. ММП-9 связана с дисбалансом в ускоренной реконструкции фолликулов яичника, а также стенок, что приводит к нерегулярной овуляции, закупорке фолликулов в дополнение к увеличению объема стромальной ткани [14]. TIMP-1, TIMP-2, а также TIMP-3 присутствуют в строме вместе с формирующимися фолликулами. Помимо сывороточных количеств ММР-9, ММР-9: Соотношение TIMP-1 значительно выше у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами [15].
Недавно были зафиксированы изменения баланса между сывороточными уровнями MMPs и TIMP у женщин с СПКЯ.Это означает, что снижение сывороточных уровней TIMP, а также соотношения ММР-9 к TIMP-1 и ММР-2.
Уровень TIMP-2 значительно повышается [16]. Уровень TIMP-1 может свидетельствовать как о системных хронических воспалительных реакциях, так и об иммунных реакциях. Повышенное содержание ММР-8, наряду с ММР-8: Соотношение TIMP-1 в слюне и сыворотке крови, по-видимому, более выражено у женщин с СПКЯ, в дополнение к воспалению десен [17]. Кроме того, исследования показали, что количество тестостерона (T) положительно связано с процентным соотношением MMP-9 и TIMP-1, а также отрицательно коррелирует с TIMP-2 [18].
Высвобождение андрогенов может изменять баланс ММР, наряду с TIMP, в яичниках в физиологических ситуациях, вызывая развитие фиброза у женщин с СПКЯ [19]. Подавление ММР-9: Соотношение TIMP-1 может оказывать значительное манипулятивное воздействие на высвобождение прогестерона (P) [20]. И наоборот, другие исследования показали, что количество мРНК TIMP-3 в яичниках PCO значительно меньше. Выделении или распределении коллагена IV типа наряду с TIMP-3, указывают на роль базальной мембраны (БМ) в патогенезе СПКЯ [21]. Повышенное содержание TIMP-1 наблюдалось у пациентов с СПКЯ, а также у женщин, которые забеременели, уровень TIMP-1 был выше [22].
Самопроизвольный аборт.
Самопроизвольный аборт (SA) по определению - это удаление плодных продуктов до того, как они станут жизнеспособными, в возрасте беременности (GA) 22 недели или в то время, когда плод весит 50 граммов (обычно на 6-10 неделе беременности) [23]. Максимальный уровень SAs наблюдается у женщин в возрасте 20-45 лет, а пик приходится на возраст 40-44 года (90%) [24].
Основной этиологией СА являются материнские, овофетальные факторы, а также факторы имплантации [25]. Что касается имплантации, то ранняя потеря плода усиливается, если имплантация длится более 10 дней, но остальные 20% случаев происходят после того, как трофобласт отказывается имплантироваться. Наиболее распространенные проблемы, возникающие на 0-10 неделе беременности, связаны с оплодотворением или пороками развития плода, вторичными по отношению к хромосомным аберрациям [26].
Существуют нарушения, которые препятствуют правильному развитию плода, такие как системные заболевания матери, инфекции, врожденные аномалии репродуктивной системы или психосоматические изменения [27]. Клиническими проявлениями СА являются кровоизлияния в децидуальную оболочку, вызванные неудачей имплантации, которые приводят к отторжению продуктов (14-22 нед. в год).Задержка внутри полости может также иметь место до 8-14 недель беременности или разрыва плодных оболочек (ПМО) с изгнанием плода, но не плаценты, что сохраняется в стенке матки и приводит к значительному кровотечению [9].
Во время беременности необходим гемостаз, чтобы избежать кровотечения, а также нормальная плацентация, децидуализация и модуляция работы спиральных артерий.
Повышение уровня ММР, а также цитокинов напрямую связано с коррелирует со спонтанными преждевременными родами [28]. ММР, наряду с передачей сигналов TIMP, в дополнение к их плейотропному действию необходимы для нормального течения беременности [29]. ММР, наряду с экспрессией TIMP, необходимой во время инвазии трофобласта, управляется клетками трофобласта. ММР-9, который экспрессируется клетками трофобласта, присутствующими в эмбрионе, а также TIMP-3, экспрессируемый клетками матки матери, являются основными ферментами, участвующими во внедрении клеток трофобласта в эндометрий, которые необходимы для имплантации и правильного формирования эмбрионов [30].
Выработка ММП-2 начинается в начале беременности, и ее основной функцией является инвазия в ложе трофобласта [31].
Повышенная регуляция ММР-9, ММР-2, а также TIMP-2 играет определенную роль в самопроизвольном прерывании беременности, в основном до 12-й недели беременности [32]. Anumba и соавт. заметили, что повышенный уровень TIMP-2 у женщин с повторной потерей беременности в анамнезе коррелирует с его аберрантной имплантацией и формированием плаценты, а также является предвестником этого [33]. Экспрессия мРНК MMP наряду с соотношением мРНК MMP-9: TIMP-3 также коррелирует с SA [30]. Инвазивная способность, проявляемая EVT, частично обусловлена регуляцией деградации внеклеточного матрикса, опосредованной матриксными металлопротеиназами (ММР), такими как ММР-2 и ММР-9. Дифференциальная экспрессия этих ММР и их тканевых ингибиторов (TIMP) была связана с гистоном H3K9/27me3 [34]. Нарушение экспрессии TIMP-1 коррелирует с бесплодием, а также с потерей беременности на ранних сроках [35]. Децидуальные стромальные клетки, экспрессирующие CD82, бупрегулируют экспрессию TIMP-1 аутокринным способом наряду с ингибированием инвазивности клеток трофобласта в первом триместре беременности, частично через сигнальный путь β1 интегрин/MAPK [36].
Список литературы.
38. Klein T, Bischoff R (2011) Physiology and patho Physiology of matrix metalloproteinases. Amino Acid 41(2): 271-290.
39. Staun Ram E, Goldman S, Gabarin D, Shalev E (2004) Expression and importance of matrix metalloproteinases-2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) in human trophpblast invasion. Reprod Biol Endocrinol 2: 59.
40. Zhu JY, Pang ZH, Yu YH (2012) Regulation of trophoblast invasion: the role of matrix metalloproteinases. Rev Obs Gynaecol 15(3-4): e137-e143. 41. Plaks V, Rinkenberger J, Dai J, Flannery M, Sund M, et al. (2013) Matrix metalloproteinases-9 deficiency phonocopies features of Preeclampsia and intrauterine growth restriction. Proc Natl Acad Sci USA 110(27): 11109-11114.
42. Chen J, Khalil R (2017) Matrix metalloproteinases in normal Pregnancy and Preeclampsia. Prog MolBiol Transl Sci 148: 87-165. 43. Myers JE, Merchant SJ, Macleod M, Mires GJ, Baker PN, et al. (2005) MMP2 levels are elevated in the plasmaof women who subsequently develop Preeclampsia.
Hypertens Pregnancy 2: 103-115. 44. Estrada GG, Cappello RE, Mishra N, Romero R, Strauss JF 3rd, et al. (2011) Increased expression of Matrix metalloproteinases-1 in systemic vessels of Preeclamptic women: a critical mediator of vascular dysfunction. Am J Pathol 178(1): 451-460. 45. Martinez FML, Perez FA, Garza VI, Espinosa JMA, Avila CL, et al. (2018) Matrix metalloproteinase multiplex screening identifies increased MMP2 urine concentrations in women predicted to develop Preeclampsia. Biomarkers 23(1): 18-24. 46. Staun RE, Shalev E (2005) Human trophoblast function during the implantation process. Reprod Biol Endocrinol 3: 56.
47. Luizon MR, Palei AC, Sandrim VC, Amaral LM, Machado JS, et al. (2014) Tissue inhibitors of Metalloproteinases-1 polymorphism, plasma TIMP1 levels, and anti- Hypertensive therapy responsiveness in Hypertensive Disorders of pregnancy. Pharm J 14(6): 535-541. 48. Montagnana M, Lippi G, Albiero A, Scevarolli GL, Franchi M, et al. (2009) Evaluation of Matrix metalloproteinases-2 and 9and their inhibitors in physiologic and Pre- eclamptic pregnancy. J Clin Lab Anal 23(2): 88-92.