А вы знали, что у рака есть свой собственный «паспорт», по которому мы можем безошибочно определить, что перед нами злокачественная опухоль?
«Ключевые признаки рака» («The hallmarks of cancer») — концепция, состоящая из 14 характерных для рака особенностей. Ее первая версия была сформулирована выдающимися учеными Дугласом Ханахэном и Робертом Вайнбергом еще в 2000 году, но с тех пор уже не раз обновлялась (в 2011 году и в 2022 году).
Эволюция концепции «ключевых признаков» наглядно отражает прогресс молекулярной онкологии за последние 30 лет, так что на инфографике мы рассмотрим ее именно в исторической перспективе, двигаясь от «старых» признаков к «новым».
Первая редакция ключевых признаков рака 2000 года объясняет две отличительные черты злокачественных опухолей — способность к (почти) безграничному росту и метастазированию и состоит из 6 характеристик (Рисунок 1).
1) Независимость от внешних сигналов к росту и делению (self-sufficiency in growth signals): здоровые клетки получают сигналы для роста и деления от окружающих тканей, раковые — сами производят всевозможные ростовые факторы и рецепторы к ним и делятся с огромной скоростью.
2) Нечувствительность к сигналам, препятствующим росту и делению (insensitivity to anti-growth signals): в норме любой процесс в организме контролируется набором сигналов противоположного действия — по такому же принципу устроено, скажем, управление автомобилем, в котором кроме педали «газ» имеется еще и педаль «тормоз». Раковые клетки утрачивают чувствительность к сигналам, тормозящим деление. Этот механизм также вносит вклад в ускоренный рост злокачественных опухолей.
3) Уклонение от апоптоза (evading apoptosis): апоптоз — это естественный механизм «самоочищения» организма от старых и дефектных клеток, обеспечивающий «контроль качества» и препятствующий накоплению мутаций. У раковых клеток апоптоз поломан, и клетки с множеством мутаций не только выживают, но и продолжают делиться. Этот ключевой признак обеспечивает быструю эволюцию опухолей.
4) Безграничная способность клеток к делению (limitless replicative potential): Зрелые клетки человеческого организма способны делиться лишь ограниченное число раз (предел Хейфлика), а раковые делятся безгранично. Этот ключевой признак связан с фенотипической пластичностью раковых клеток, которые по многим параметрам больше похожи на эмбриональные, незрелые ткани.
5) Устойчивый ангиогенез (sustained angiogenesis): стремительный рост опухоли поддерживается быстрым ростом сосудов, снабжающих ее кислородом и питательными веществами. Ангиогенез также вносит свой вклад в распространение клеток опухоли по организму.
6) Способность к инвазии и метастазированию (tissue invasion and metastasis): в отличие от доброкачественных опухолей, раковые прорастают в окружающие ткани (инвазия) и распространяются по организму с током лимфы и крови (метастазирование). Это — самое опасное свойство злокачественных опухолей, так как метастазы в костях и головном мозге практически не поддаются лечению.
В 2011 вышло обновление к оригинальной статье, которое включало 4 новых признака рака (Рисунок 2). На этот раз Ханахэн и Вайнберг сделали акцент на взаимодействии злокачественных опухолей со здоровыми клетками организма и особенно иммунной системы. Стало ясно, что опухолевое микроокружение и взаимодействие с ним имеет намного большее влияние на рост и метастазирование опухоли, чем считалось ранее (Рисунок 3).
7) Нарушения регуляции метаболизма (deregulated metabolism): чтобы обеспечить стремительный рост и частое деление опухолевых клеток, им приходится перестраивать свой обмен веществ. Удивительно, что этот признак был включен в перечень так поздно, ведь «эффект Варбурга» — о преобладании гликолиза в опухолевых тканях — был описан еще в 19 веке (данному феномену на Биомолекуле посвящана целая статья!).
8) Геномная нестабильность (genome instability): за счет нарушений механизмов репарации ДНК и апоптоза злокачественные клетки приобретают способность накапливать всё новые и новые мутации.
9) Избегание иммунного ответа (evading the immune system): раковые клетки синтезируют множество разнообразных молекул, подавляющих иммунный ответ. Так, факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) могут препятствовать созреванию дендритных клеток, тем самым нарушив презентацию антигена. Предполагается, что эта способность приобретается опухолевыми клетками в результате их эволюции под действием естественного отбора.
10) Воспаление (inflammation): хроническое воспаление является одним из факторов риска возникновения злокачественной опухоли. В свою очередь, опухоль сама производит вещества, запускающие эту реакцию.
Декада между 2011 и 2022 годами характеризуется широкой интеграцией в молекулярную онкологию достижений из других областей биологии. Главными «хитами» начала 21 века оказались следующие направления: эпигенетика и микробиомы, биология старения и изучение процессов дифференциации клеток на молекулярном уровне. Все они нашли свое отражение в последней (на данный момент) версии списка «ключевых признаков» и легли в основу четырех новых признаков (Рисунок 4).
11) Фенотипическая пластичность (unlocking phenotypic plasticity): раковые клетки похожи на стволовые и эмбриональные клетки своей высокой пластичностью — способностью «на ходу» перестраиваться и менять свойства, которую большинство здоровых зрелых клеток утрачивают.
12) Эпигенетическое перепрограммирование клеток (nonmutational epigenetic reprogramming): эпигенетические механизмы регуляции генной активности вносят свой вклад в разнообразие раковых клеток (Эпигенетике на «Биомолекуле» посвящен целый спецпроект!).
13) Полиморфная микробиота (polymorphic microbiomes): микробиом — совокупность бактерий, вирусов и других микроорганизмов — оказывает большое влияние на появление и развитие злокачественных опухолей (особенно в пищеварительной системе) и влияет на эффективность химиотерапии.
14) Сенесцентные клетки (senescent cells): зрелые, а зачастую, пожалуй что и старые клетки, утратившие способность к делению, производят факторы роста и факторы воспаления, благоприятствующие росту опухолей.
Какое будущее ждет концепцию «ключевых к признаков» — сказать трудно. На наш взгляд, она уже стала чересчур громоздкой; возможно, в ближайшие времена нас ждет новая попытка «объять необъятное», но на данный момент — это, пожалуй, лучший способ хоть как-то структурировать онкологические знания.
На сайте вы сможете прочитать более подробно об истории онкологии