Исследователи из США протестировали на макаках-резусах генную терапию алкоголизма. Животным в мозг вводили вирусный вектор, кодирующий GDNF — белок-модулятор дофаминового сигналинга. Макаки меньше потребляли алкоголь даже после периода воздержания, побочные эффекты при этом были минимальными. Авторы считают, что схожий подход можно использовать для терапии других видов зависимости.Люди, страдающие от алкоголизма, не всегда придерживаются назначенного лечения, что затрудняет выздоровление. Часто у них возникают рецидивы, которые потом снова сменяются периодами воздержания от алкоголя. Разработка терапии, напрямую воздействующей на сигнальные пути в мозге, может помочь решить эту проблему. В новой работе ученые из США показали на макаках эффективность генной терапии алкоголизма.
Одна из основных неврологических патологий, ассоциированных с развитием алкоголизма — нарушение дофаминового сигналинга. Глиальный нейротрофический фактор (GDNF) влияет на дофаминовый сигналинг и, как следствие, на развитие алкоголизма. Предыдущие работы показали, что нокдаун GDNF в вентральной области покрышки (VTA) повышал потребление алкоголя у крыс, в то время как повышение экспрессии гена в этой области снижало эффекты зависимости.
В новой работе авторы использовали макак-резусов в качестве модели. Обезьянам постепенно давали все больше алкоголя, вызывая зависимость, после чего в течение шести месяцев у макак был свободный доступ как к воде, так и к алкоголю. К началу эксперимента среднее потребление алкоголя составило приблизительно 2,5 г/кг в день.
Перед проведением операции животных принудительно лишали алкоголя на четыре недели. Четырем макакам вводили в VTA вектор на основе аденоассоциированного вируса серотипа 2, кодирующий человеческий GDNF (AAV2-hGDNF), в то время как четырем контрольным животным вводили гадолиний (металл, используемый как контраст при МРТ). Введение вирусного вектора проводилось однократно в безопасных концентрациях. После операции животных держали без алкоголя в течение двух месяцев, после чего давали доступ к нему на четыре недели. Было проведено шесть циклов воздержания и доступа к алкоголю.
AAV2-hGDNF значимо снизил потребление алкоголя в периоды, когда у макак был к нему доступ. Концентрация алкоголя в крови опытных животных снижалась до неопределяемых уровней. Обезьяны меньше потребляли алкоголь в период, следующих сразу за воздержанием, для которого показано значительно повышенное потребление алкоголя как на макаках, так и на пациентах с алкоголизмом. AAV2-hGDNF не предотвращал потребление алкоголя, а лишь значительно снижал его. Это свидетельствует о том, что терапия не приводила к изменению восприятия алкоголя (такую, как непереносимость вкуса), а модифицировала именно поведенческие паттерны.
Введение AAV2-hGDNF оказало умеренный эффект на здоровье животных. В обеих группах снижалось потребление пищи и воды в течение нескольких недель после операции, но AAV2-hGDNF группе потребовалось больше времени, чтобы вернуться к нормальным значениям. Животные, получившие вирусный вектор, также имели стабильно пониженный вес, который, тем не менее, оставался в пределах нормы.
Иммуноферментный анализ подтвердил повышение содержания GDNF в VTA, а также небольшое, но значимое повышение содержания белка в префронтальной коре и поясной извилине. Также наблюдалось повышение содержания дофамина и его метаболитов.
Ex vivo тесты на срезах прилежащего ядра подтвердили влияние AAV2-hGDNF на дофаминовый сигналинг. В частности, терапия снижала эффект сенситизации дофаминовых рецепторов в ответ на хроническое потребление алкоголя. Таким образом, оверэкспрессия GDNF частично восстанавливала дисбаланс дофамина, вызванный алкоголизмом.
Авторы считают, что новая генная терапия имеет высокий потенциал для лечения алкоголизма. В том числе за счет того, что не требует от пациента придерживаться определенного курса лечения. По мнению исследователей, схожий подход можно использовать и при лечении других видов зависимостей.
Источник:
Ford M.M., et al. GDNF gene therapy for alcohol use disorder in male non-human primates. // Nat Med, published August 14, 2023. DOI: 10.1038/s41591-023-02463-9
