Действия игры разворачиваются через несколько лет после глобальной пандемии на территории Соединённых Штатов Америки. Игрок берёт на себя роль главного персонажа — байкера Дикона Сент-Джона, который пытается выжить в суровом мире, практически полностью уничтоженном из-за эпидемии, превратившей большую часть населения во «фриков».
В мире произошла глобальная пандемия, которая опустошила земной шар, превратив миллионы людей в диких каннибалистических существ, называемых Фриками. Оставшиеся люди покинули свои дома в поисках убежища в пустыне, создавая безопасные зоны.
Когда вирус приводит к тому, что большая часть человечества становится неконтролируемой и жестокой, Дикон, его жена Сара и его друг Бухарь пытаются найти в безопасное место. Однако Сара получила тяжёлое ножевое ранение, что вынудило Дикона эвакуировать её на вертолёте Национальной организации по чрезвычайным ситуациям и, так как на вертолёте не хватает места для всех троих, Дикон решает остаться с Бухарем, пообещав Саре, что он воссоединится с ней позже.
Дикон Сент-Джон, член байкерской банды, является одним из выживших после эпидемии. Он дрейфует по пустоши Тихоокеанского северо-запада, никогда не задерживаясь на одном месте слишком долго. Дикон частенько берёт на себя работу наёмного убийцы, а также охотника за головами, предлагая свои услуги в обмен на припасы. Тем не менее он узнаёт, что за его голову назначена награда и герой вместе со своим другом Бухарем планируют отправиться на север, чтобы избежать некоторых людей, которые желают им смерти, но их планы откладываются, когда Бухарь получает сильный ожог руки, а мотоцикл Дикона уничтожают.
Спустя два года цивилизация окончательно рушится, и большие орды заражённых, которых теперь называют «Фриками», бродят по местностям и представляют постоянную угрозу для выживших людей. Дикон и Бухарь теперь вынуждены работать охотниками за головами в том, что осталось от Орегона и Дикон считает, что Сара мертва после того, как узнаёт, что лагерь беженцев, в который она была эвакуирована, был захвачен Фриками. Друзья планируют отправиться дальше на север, чтобы найти более безопасное место, но Бухарь получает сильный ожог от банды Упокоителей. Это вынуждает их остаться на горе О’Лири, чтобы восстановить силы и хоть немного подлечить руку Бухаря. Помимо всего этого друзья узнают, что по неизвестным причинам Упокоители подняли цену за их головы. Кроме того, Дикон несколько раз замечает вертолёты НЕРО, перевозящие исследовательскую группу, что наводит его на мысль, что есть шанс, что Сара может быть жива. Ему удаётся выследить один вертолёт и он встречает О’Брайана, который эвакуировал Сару. О’Брайан рассказал, что где-то на полпути его вертолёт был перенаправлен в другой лагерь, что ещё больше наводит на мысль, что Сара, возможно, все ещё жива.
Однако здоровье Бухаря начинает быстро ухудшаться из-за его ожоговых ран, что вынуждает Дикона отвезти его в лагерь «Лост-Лейк» для лечения. К сожалению, его рука оказывается заражённой, что вынуждает врача ампутировать её. Затем О’Брайан связывается с Диконом, прося его помощи в расследовании того, что исследует НЕРО, в обмен на помощь в поиске Сары. Тем не менее, Дикон теряется, когда узнаёт, что Сара хоть и выжила после ножевого ранения, но на лагерь беженцев, в который её доставили, также был захвачен Фриками, а это означает, что она, скорее всего, все ещё мертва. Тем временем у лагеря «Лост-Лейк» есть непростой договор с Упокоителями о ненападении, поддерживаемый только Железным Майком, в то время как его лейтенант Шиззо скептически относится к готовности Упокоителей соблюдать этот самый договор. Вместе с тем Шиззо заключает с ними новую сделку и передаёт им Дикона, где выясняется, что их лидером является Джесси, старый враг Дикона и Бухаря ещё до пандемии. Дикон сбегает из-под стражи и вместе с Бухарем топит Упокоителей, разрушая дамбу над их лагерем, и убивает Джесси. Между тем, Шиззо изгнан из лагеря «Лост-Лейк» за предательство.
Позже Дикон вспоминает, что Сара работала в правительственной лаборатории и имела бы допуск федеральной службы безопасности, а это означало, что она имела бы приоритет в эвакуации из лагеря. О’Брайан подтверждает, что Сара была эвакуирована на военный аванпост в озере Крейтер, но сейчас этот район находится под контролем милиции округа Дешют. Он также предупреждает Дикона, что исследования НЕРО показали, что Фрики постепенно эволюционируют, а это означает, что с течением времени их угроза будет только увеличиваться. Дикон встречает лидера ополченцев, полковника Гаррета, под предлогом желания вступить в армию. В главном военном аванпосте Дикон может воссоединиться с Сарой, которая работает с Ополченцами над созданием биологического оружия, которое может уничтожить Фриков раз и навсегда и не уйдёт, пока оно не будет завершено. Он неохотно остаётся в Милитии, чтобы помочь ей. Дикон и Сара решают отправиться в лабораторию в Кловердейле, в которой она работала, чтобы получить ДНК. Однако, прибыв туда, Сара понимает, что Кловердейл использовал её исследования для разработки вируса, который создал Фриков.
Вернувшись в лабораторию, Сара рассказывает, что на самом деле работает не над биологическим оружием, чтобы убить Фриков, а над лекарством, чтобы спасти их. Дикон предлагает им дезертировать из Милитии и завершить лечение в лаборатории в Кловердейла, но план усложняется, когда параноидальный полковник Гаррет помещает Сару под защиту. Дикон пытается вытащить Сару, но план срывается Шиззо, который лжёт полковнику о преступном прошлом Дикона. Он оказывается за решёткой, но освобождается сочувствующим ему офицером. Он возвращается в лагерь «Лост-Лейк», которому удалось отразить нападение ополченцев, но Железный Майк получает смертельную рану. Дикон предупреждает жителей лагеря, что ополченцы вернутся в большем количестве, чтобы уничтожить их всех, и решает нанести контрудар, уничтожив их штаб-квартиру с помощью бомбы в грузовике. Затем Дикон убивает Шиззо и полковника Гаррета, спасая Сару и навсегда положив конец угрозе.
После этого Дикон становится новым лидером лагеря «Лост-Лейк», живя там с Сарой, Бухарем и его друзьями. Затем с ним снова связывается О’Брайан, который рассказывает, что НЕРО всё это время знал о мутагенных эффектах вируса и что он сам заражён вирусом, который делает его разумным Фриком. Он предупреждает Дикона, что НЕРО придёт за ними и что они ничего не могут сделать, что
бы остановить их.