ЗНАЧИМО ЛИ ДОБАВЛЕНИЕ АДЬЮВАНТОВ ПРИ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ?
МЕТФОРМИН
Все исследования, посвященные адъювантной роли метформина, проводились у женщин с СПКЯ.
Кокрейновский метаанализ, включавший 551 женщину, не обнаружил убедительных доказательств того, что метформин до или во время стимуляции яичников улучшает частоту живорождения по сравнению с контрольной группой у женщин с СПКЯ (5 РКИ, ОШ 1,39, 95% ДИ 0,81-2,40) (Tso, et al., 2014). Более низкая частота СГЯ (тяжесть СГЯ не указана) была обнаружена в группе метформина по сравнению с группой плацебо/отсутствием лечения (8 РКИ, ОШ 0,29; 95% ДИ 0,18-0,49). В большинстве исследований метаанализа в циклах использовался протокол с агонистами, и только в одном исследовании использовался протокол с антагонистами. Анализ подгрупп, не выявил существенных различий в СГЯ между группой метформина по сравнению с контрольной при использовании протокола с антагонистами ГнРГ (1 РКИ, ОШ 0,30, 95% ДИ 0,03–3,15, 40 женщин) (Doldi, и др., 2006; Цо и др., 2014). Мета-анализ Кокрейна также не выявил существенной разницы в количестве ооцитов, полученных в группе метформина, по сравнению с контрольной группой (8 РКИ, MD -0,76; 95% ДИ - 2,02–0,50) (Tso, et al., 2014).
В более недавнем РКИ (153 женщины) использование метформина по сравнению с плацебо в протоколе с антагонистами у женщин с СПКЯ было обнаружено снижение частоты живорождения в группе метформина (27,6% (16/58) против 51,6% (33/64). )). Кроме того, не было обнаружено различий в частоте возникновения СГЯ между группами метформина и плацебо (ОШ 1,376, 95% ДИ 0,54–3,49). Как и в метаанализе Кокрейна, не было выявлено существенных различий в количестве ооцитов, полученных в группе метформина, по сравнению с контрольной группой (14 против 15, 95% ДИ от -2,37 до 4,37) (Jacob et al., 2016).
В другом недавнем РКИ (102 женщины) метформина по сравнению с плацебо в протоколе с агонистом ГнРГ не было выявлено существенных различий в частоте живорождения (25,5% (13/51) против 17,6% (9/51)) по сравнению с плацебо. Однако в группе метформина было получено значительно меньше ооцитов по сравнению с группой плацебо (9,06±4,23 16,86±8,3) (Abdalmageed et al., 2018).
Обоснование
GDG рекомендует использовать протокол с антагонистами женщинам с высоким ответом на стимуляцию и с СПКЯ. Поскольку текущие данные не показывают положительного влияния метформина на снижение СГЯ при использовании протоколов с антагонистами, а также противоречивые данные о результатах живорождения, метформин не рекомендуется женщинам с СПКЯ.
ГОРМОН РОСТА
Доза и введение гормона роста варьировались в разных исследованиях от 4 МЕ – 12 МЕ ежедневно до 4 МЕ – 24 МЕ через день.
Использование для пациенток с нормальным ответом на стимуляцию
- Кокрейновский метаанализ, включающий 80 женщин, не выявил существенных различий в частоте живорождения (2 РКИ, ОШ 1,32, 95% ДИ 0,40–4,43) при рутинном использовании ГР (Duffy, et al., 2010).
Использование для пациенток с бедным ответом
- Недавний систематический обзор и метаанализ показали значительно более высокий уровень живорождения (9 РКИ, ОР 1,73, 95% ДИ 1,25–2,40, 562 женщины) в группе ГР по сравнению с контрольной группой у пациентов с плохим ответом (Li, et al. , 2017). Метаанализ также сообщил о значительно большем количестве полученных ооцитов (6 РКИ, SMD 1,09, 95% ДИ от 0,54 до 1,64, 523 женщины) и зрелых ооцитов (5 РКИ, SMD 1,48, 0,84 до 2,13, 469 женщин) в группе с ГР по сравнению с контрольной группой (Li и др., 2017).
РКИ, более позднее, чем упомянутый выше метаанализ, включающее 127 пациентов с бедным ответом по Болонским критериям, не выявило существенных различий в частоте продолжающейся беременности (8,1% (5/62) против 9,2% (6/65)) или количестве полученных ооцитов (3,7±2,6 против 3,4±2,5) у пациентов с ГР по сравнению с контрольной группой (Choe , и другие.,2018).
Обоснование
Несмотря на возможное положительное влияние на частоту живорождения у пациентов с плохим ответом, качество доказательств слишком ограничено, чтобы рекомендовать ГР во время стимуляции. Исследования в систематическом обзоре, как правило, имели недостаточную достоверность, а определение плохого ответа в исследованиях было весьма разнородным. Кроме того, схемы дозирования ГР были очень неоднородными, и данные о долгосрочной безопасности отсутствуют.
ТЕСТОСТЕРОН
Все исследования, посвященные роли использования тестостерона, проводились среди пациенток с прогнозируемым бедным ответом.
Тестостерон вводили трансдермально в виде геля или пластыря. Продолжительность и доза тестостерона перед лечением составляли либо 10 мг/день, либо 12,5 мг/день тестостеронового геля в течение 15–21 дня во время снижения регуляции гипофиза, либо пластыри по 2,5 мг тестостерона в течение пяти дней во время снижения регуляции гипофиза перед стимуляцией гонадотропинами с использованием протокола с агонистами ГнРГ. В одном РКИ четыре группы (три исследуемые и одна контрольная) принимали 12,5 мг геля тестостерона ежедневно в течение двух, трех и четырех недель, предшествующих ОС с протоколом антагонистов ГнРГ (Kim, et al., 2014).
Кокрейновский метаанализ исследовал эффект предварительного лечения тестостероном перед стимуляцией яичников у женщин с бедным ответом и сообщил об улучшении частоты родов при предварительном лечении тестостероном (4 РКИ, ОШ 2,60, 95% ДИ 1,30-5,20, 345 женщин) (Nagels и др., 2015). Однако при анализе чувствительности, исключив все исследования с высоким риском систематической ошибки, не было обнаружено доказательств связи между предварительным лечением тестостероном и улучшением показателей живорождения в оставшемся исследовании (1 РКИ, ОШ 2,00, 95% ДИ 0,17–23,49). , 53 женщины) (Nagels, et al., 2015).
После публикации Кокрейновского метаанализа были опубликованы два РКИ с противоречивыми результатами (Bosdou et al., 2016, Kim et al., 2014). РКИ Kim et al. включая 120 пациентов с бедным ответом, продемонстрировали улучшение частоты живорождения при предварительном лечении тестостероном в течение 3 и 4 недель по сравнению с контрольной группой (соответственно 20,0% (6/30) против 30% (9/30) против 6,7% (2/30) )). Тем не менее, не было обнаружено существенных различий в частоте живорождения у женщин, которые предварительно получали тестостерон в течение 2 недель, по сравнению с контрольной группой (13,4% (4/30) против 6,7% (2/30)). Напротив, в РКИ Bosdou et al. у 50 пациентов с бедным ответом не было обнаружено различий в частоте живорождения при предварительном лечении тестостероном в течение 3 недель (7,7% против 8,3%, 95% ДИ -20,2-21,7) (Bosdou et al., 2016).
Обоснование
В настоящее время имеются противоречивые доказательства того, что предварительная терапия адъювантным тестостероном перед стимуляцией яичников улучшает реакцию яичников с точки зрения количества полученных ооцитов и клинических результатов по частоте родов у женщин с бедным ответом. Кроме того, из-за недостаточности данных о дозировке, продолжительности применения и безопасности мы не можем рекомендовать использование тестостерона до тех пор, пока не будет проведено крупное РКИ.
ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН (ДГЭА)
Используемая доза ДГЭА составляла 75 мг/день и варьировалась по продолжительности, начиная с 6, 8 или 12 недель до начала стимуляции яичников и продолжаясь во время стимуляции яичников. В большинстве исследований прием ДГЭА начинался за 12 недель до стимуляции яичников.
Кокрейновский метаанализ, упомянутый ранее, также сравнивал предварительное лечение ДГЭА с плацебо/отсутствием лечения и объединял 2 РКИ у пациентов с нормальным ответом и 10 РКИ у пациентов с бедным ответом. Предварительное лечение ДГЭА было связано с улучшением показателей живорождения/прогрессирующей беременности (8 РКИ, ОШ 1,81, 95% ДИ 1,25–2,62, 878 женщин) (Nagels et al., 2015). Однако при анализе чувствительности, исключив исследования с высоким риском систематической ошибки, размер эффекта уменьшился и больше не достиг значимого (5 РКИ, ОШ 1,50, 95% ДИ 0,88–2,56, 306 женщин) (Nagels, et al., 2015).
Мета-анализ Кокрейна также провел анализ чувствительности, включив только РКИ, включающие пациентов с бедным ответом, и обнаружил, что предварительное лечение ДГЭА было связано с увеличением частоты клинической беременности (10 РКИ, ОШ 1,44, 95% ДИ 1,06-1,94, 1122 женщины) (Nagels, et al., 2015).
После публикации Кокрейновского метаанализа были опубликованы два РКИ с противоречивыми результатами (Kotb, et al., 2016, Narkwichean, et al., 2017). РКИ Kotb et al. включая 140 пациентов с бедным ответом, продемонстрировали положительное влияние ДГАЭ на частоту клинической беременности (32,8% (23/70) против 15,7% (11/70)) в соответствии с результатами метаанализа (Kotb, et al. , 2016). Однако в РКИ Narkwichean et al. включая 60 пациентов с прогнозируемым плохим ответом, сообщили об отсутствии существенной разницы в частоте живорождения между группой, принимавшей ДГЭА, и контрольной группой (26% (7/27) против 32% (8/25)) (Narkwichean, et al., 2017).
РКИ, проведенное Yeung et al. у 72 пациентов с нормальным ответом не было обнаружено существенной разницы в количестве полученных ооцитов (6 (4-9) против 7 (3-10)).
Обоснование
В настоящее время имеются противоречивые доказательства того, что адъювантное использование ДГЭА до и во время стимуляции яичников улучшает реакцию яичников с точки зрения рождаемости/продолжающейся беременности у женщин с плохим ответом. Исследования различались по продолжительности лечения ДГЭА, что, возможно, способствовало противоречивости результатов. Кроме того, из-за недостаточности данных о продолжительности применения и безопасности мы не можем рекомендовать использование ДГЭА до тех пор, пока не будет проведено крупное РКИ.
АСПИРИН
Дозы аспирина, использованные в исследованиях, варьировались от 75 мг в день, 80 мг в день или 100 мг в день, и прием аспирина продолжался до введения ХГЧ для финального созревания ооцитов, 12 недель беременности или до родов.
Кокрейновский метаанализ, объединивший 3 РКИ с участием 1053 женщин, не выявил существенных различий в частоте живорождений (3 РКИ, ОР 0,91, 95% ДИ 0,72–1,15) или частоте продолжающейся беременности (2 РКИ, ОР 0,94, 95% ДИ 0,69–1,15). 1.27) между группой аспирина и контрольной группой (Siristatidis et al., 2016).
Результаты 4 РКИ в общей популяции ЭКО/ИКСИ показали, что аспирин не оказывает положительного влияния на количество полученных ооцитов (Dirckx et al., 2009, Lambers et al., 2009, Moini et al. ., 2007, Паккила и др., 2005). В одном РКИ Rubinstein et al. сообщили о значительно большем количестве ооцитов при приеме аспирина по сравнению с лечением плацебо (16,2±6,7 против 8,6±4,6) (Rubinstein, et al., 1999).
Было проведено одно РКИ, включающее пациентов с бедным ответом, которое не продемонстрировало существенной разницы в количестве полученных ооцитов и частоте клинической беременности (Lok, et al., 2004).
Доказательства исходов СГЯ не удалось сформулировать из-за низкого качества исследования и метода отчетности (Varnagy et al., 2010).
ИНДОМЕТАЦИН
Текущие доказательства ограничены одним сообщением (Nargund and Wei, 1996).
Заключение
Не существует контролируемых исследований и РКИ, посвященных эффективности и безопасности использования индометацина во время стимуляции яичников . Нет никаких оснований рекомендовать использование индометацина во время стимуляции.
СИЛДЕНАФИЛ
Силденафил используется при стимуляции яичников для увеличения васкуляризации яичников и, следовательно, увеличения живорождения.
Небольшое псевдорандомизированное РКИ, включающее 60 пациенток, отнесенных к группе с бедным ответом, не выявило существенных различий в частоте клинической беременности (16,7% (5/30) против 13,3% (4/30)) или количестве полученных ооцитов между группой силденафила и контрольной группой. группа (3,95±1,40 против 3,65±1,14) (Ataalla, et al., 2017).
Обоснование
Текущие данные одного псевдорандомизированного исследования низкого качества не показали улучшения ответа яичников. Кроме того, голландское исследование по использованию силденафила для устранения задержки роста плода (исследование STRIDER) было остановлено после того, как впоследствии умерло 11 младенцев (Ganzevoort, et al., 2014, Hawkes, 2018).