Дорогие подписчики и гости канала! Что-то давно у нас не было новых публикаций.
В последнее время от вас всё чаще поступают просьбы уточнить те или иные аспекты внешних липогенных влияний, а также разъяснить механизмы возникающих под их воздействием внутренних метаболических дисфункций. К примеру, таких, как вот этот комментарий, опубликованный вчера:
Светлана Соловьева подписчик
КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ СТРОЙНОСТИ, Николай Борисович, доброе утро! Прощу прощения, но могу я Вас попросить прислать мне раздел книги про "инкретинорезистентность" а также "толерантность к адипонектину". Тема инсулинорезистентности для меня тоже актуальна. При Вашем одобрении направлю свой адрес на указанный эл. адрес в комментарии. Заранее спасибо!
Уважаемая Светлана, думаю не только Вам, но и многим другим нашим подписчикам будет интересно узнать, как работа учёных-физиологов и фармацевтов подчас стремительно и радикально меняет наши привычные представления о, казалось бы, давно известных процессах.
Итак, очередная тема из КФС:
ИНКРЕТИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Одним из серьёзных достижений последнего десятилетия не только в эндокринологии, но в медицине в целом можно считать разработку и внедрение в практику терапии диабета нескольких новых классов сахароснижающих препаратов. В их число входят агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра-2 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
В последующих главах мы ещё вернёмся к обсуждению этих препаратов, а также того, каким образом им удаётся подавлять избыточный липогенез. А ещё вспомним, как результаты использования первого синтетического аналога GLP-1 (семаглутид) буквально за год перевернули «с ног на голову» популярные теории ожирения, базирующиеся на неких особых липотропных свойствах инсулина и теории клеточной инсулинорезистентности. Сейчас же сосредоточим внимание на таком липогенном факторе, как «инкретинорезистентность».
Инкретинами называют группу метаболических гормонов, которые стимулируют секрецию инсулина и снижают уровень глюкозы в крови. Эти пептиды высвобождаются в финальной стадии пищеварения, когда на фоне активного гидролиза углеводородов в лимфатических протоках, межэпителиальных пространствах и пристеночной капиллярной сети ЖКТ появляется большое количество молекул глюкозы и аминокислот. Инкретины по сигналу тканевых рецепторов выбрасываются в кровь и оказывают стимулирующее влияние на β-клетки поджелудочной железы.
Некоторые из них (GLP-1) также ингибируют высвобождение глюкагона из α-клеток островков Лангерганса. Кроме того, они замедляют скорость всасывания питательных веществ в кровоток за счет уменьшения динамики опорожнения желудка и могут непосредственно снижать потребление пищи.
Повторю, что сегодня основными пептидами, отвечающими критериям инкретина, считаются такие белковые субстанции, как: глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и желудочный ингибирующий пептид (GIP), известный также как «глюкозозависимый инсулинотропный полипептид». GIP секретируется K-клетками, то есть одиночными клеточными структурами, расположенными в слизистой оболочке нижних отделов пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, а также верхней части тощей кишки. GLP-1 вырабатывается чуть позднее и выбрасывается в кровь особыми L-клетками, расположенными в слизистой нижних отделов желудочно-кишечного тракта — тонкой и толстой кишок.
В последнее время появились сведения, что существенную роль в этом процессе играет белок Т-катгерин, а также короткоцепочечные жирные кислоты (в первую очередь уксусная, пропионовая и масляная), которые образуются в кишечнике в результате метаболизма микрофлоры. КЖК связываются с FFAR2 и FFAR3 рецепторами K- и L-клеток, стимулируя секрецию GIP и GLP-1.
Каталитическая активность как GLP-1, так и GIP обычно длится сравнительно недолго: они достаточно быстро инактивируются особым ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), который относится к семейству пептидов глюкагона.
Необходимо отметить, что даже для самих создателей препарата семаглутид в какой-то степени оказалось неожиданным свойство GLP-1 «отменять» ранее диагностированную инсулинорезистентность. Ведь уже у первых таких пациентов существенное усиление реакции β-клеток быстро освобождало кровяное русло от избытка глюкозы и ускоряло тканевой метаболизм. А это недвусмысленно указывало, что в основе многих липогенных тенденций куда бóльшую роль играет пассивность секретирующих структур кишечника, чем низкая чувствительность к инсулину рецепторов мембран клеток-потребителей, как считалось ранее.
Под большим вопросом оказалась и особая роль инсулина в стимулировании липогенеза. Пациенты при усилении секреции гормона стабильно теряли в весе, а не толстели! К тому же подавление GLP-1 избыточной реактивности α-клеток (глюкагон) и восстановление нормальной «гликогенной ёмкости» печени (снижение чувствительности к голоду, восстановление сна и улучшение работы сердца) позволили предположить, что одним из факторов этиопатогенеза диабета второго типа + ожирения лежит т. н. инкретинорезистентность.
Эта новая концепция причин метаболического синдрома конечно же нуждается в дополнительных научных исследованиях и клинических уточнениях. (В частности, в отношении работы иммунной системы и, возможно, непонятной пока избыточной экспрессии DPP4-гена). Но уже сейчас уместно говорить, что ослабление «кишечного ответа» и наличие определённой «инкретинорезистентности» островкового аппарата поджелудочной железы — объективная реальность. И её вполне репрезентативно подтверждает ещё одна генерация антидиабетических средств (ситаглиптин, саксаглиптин*, алоглиптин, тенеглиптин и др.), то есть препаратов, ингибирующих DPP-4. Ведь этот фермент разрушает инсулин и укорачивает время его активности в кровяном русле.
* — Данные клинических испытаний препарата Саксаглиптин (онглиза): Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина приводит к ПОДАВЛЕНИЮ АКТИВНОСТИ фермента DPP-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование DPP-4 способствует 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), УМЕНЬШЕНИЮ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКАГОНА и усилению глюкозозависимой ответной реакции β-клеток, что приводит к стойкому ПОВЫШЕНИЮ КОНЦЕНТРАЦИИ ИНСУЛИНА и С-пептида.
Высвобождение инсулина β-клетками поджелудочной железы и замедление экспрессии глюкагона в панкреатических α-клетках способствует снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. (Уровень сахара крови через два часа после приёма пищи).