Болезнь Иценко — Кушинга (БИК) — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адено-кортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ, в свою очередь, приводит к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма.
Это самая частая причина эндогенного синдрома Иценко — Кушинга (около 68 %). Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Женщины чаще заболевают в возрасте от 20 до 40 лет, есть зависимость от беременности и родов, а также от травм головного мозга и нейроинфекций (в частности, герпетической инфекции). У подростков заболевание начинается часто в период полового созревания. В детском и пожилом возрасте болезнь Иценко — Кушинга диагностируют редко [8].
Выделяют несколько степеней тяжести БИК:
• легкая форма (умеренно выраженные симптомы заболевания);
• среднетяжелая форма (выраженные симптомы при отсутствии осложнений);
• тяжелая форма (выраженные симптомы в сочетании с осложнениями, включающими сердечно-легочную недостаточность, стероидный диабет, прогрессирующую миопатию, патологические переломы, тяжелые психические расстройства).
В зависимости от скорости развития гиперкортицизма выделяют быстропрогрессирующее (3–6 месяцев) и торпидное течение заболевания (более одного года).
Различают четыре главные причины избытка глюкокортикоидов в организме:
• Экзогенные глюкокортикоиды. Синдром Кушинга развивается со временем у больных, которые получают глюкокортикоиды по поводу воспалительных или аутоиммунных заболеваний (в том числе бронхиальная астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, заболевания кожи).
• Гипофизарный синдром Кушинга. Эта патология, называемая болезнью Иценко — Кушинга, развивается при доброкачественных аденомах гипофиза, которые секретируют избыток АКТГ.
• Эктопическая продукция АКТГ. Из двух вариантов эктопической продукции АКТГ первая разновидность обусловлена злокачественными опухолями, чаще легких [1]. У больных имеются явные признаки метастазирующей опухоли: потеря веса, гипертензия, гипокалиемия и гиперпигментация. Вторая разновидность обусловлена медленно растущими опухолями, обозначаемыми как карциноиды. Больные с карциноидными опухолями, продуцирующими АКТГ, могут иметь такие же клинические проявления и биохимические сдвиги, как и больные с гипофизарной болезнью Иценко — Кушинга. Таким образом, дифференциальная диагностика между гипофизарной опухолью и карциноидной опухолью у пациента с синдромом Кушинга затруднена.
• Надпочечниковые причины синдрома Кушинга. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли надпочечников могут продуцировать избыток глюкокортикоидов и сопровождаться синдромом Кушинга. Доброкачественные аденомы надпочечников клинически напоминают другие разновидности этого синдрома; гирсутизм, однако, отсутствует, поскольку опухоль секретирует только кортизол, но не андрогены. Злокачественные карциномы надпочечников с проявлениями в виде синдрома Кушинга обычно представляют собой обширные опухоли в брюшной полости и имеют плохой прогноз [6].
Причина БИК точно не установлена. У большей части больных диагностируется аденома гипофиза, по современным представлениям являющаяся причиной заболевания. В последние годы с помощью методов молекулярной биологии был уточнен патогенез аденом гипофиза, и кортикотропином в частности. Показано, что большинство таких аденом являются моноклональными, о чем свидетельствует наличие одинаковых генных мутаций в клетках аденомы [7].
Кортизол и другие глюкокортикоиды обладают разносторонними эффектами как физиологические регуляторы. Они повышают продукцию глюкозы, подавляют синтез белков и повышают их распад, стимулируют липолиз и влияют на иммунологические и воспалительные процессы. Глюкокортикоиды способствуют поддержанию артериального давления и в значительной степени обусловливают реакцию организма на стресс. Продукция кортизола надпочечниками стимулируется АКТГ. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от вырабатывающихся в гипоталамусе КРГ и вазопрессина. Кортизол, воздействуя на гипофиз и гипоталамус, подавляет выработку АКТГ и кортико-рилизинг гормона (КРГ). В обычных (нестрессовых) условиях продукция кортизола осуществляется в соответствии с определенными биологическими ритмами: с более высокой активностью по утрам и более низкой — поздно вечером. В стрессовых условиях секреция КРГ, АКТГ и кортизола возрастает, и биологические ритмы нарушаются. Поскольку содержание кортизола на протяжении суток может широко варьировать и определенным образом повышаться при стрессовом состоянии, бывает затруднительно различить нормальную и нарушенную секрецию этого гормона. Многие биохимические тесты используются для диагностики патологической гиперкортизолемии, но ни один из них не является абсолютно достоверным. Поэтому обследование больного с подозрением на БИК зачастую бывает сложным и может давать противоречивые результаты.
Клиническая картина БИК обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов, и в первую очередь глюкокортикостероидов (ГКС). Характерно поражение практически всех органов и систем с развитием присущего гиперкортицизму симптомокомплекса:
• ожирение, особенно выраженное в области туловища, с истончением конечностей, лунообразным лицом, надключичными жировыми подушками и «загривком буйвола»;
• истончение кожи с румянцем на лице, легким возникновением кровоподтеков и появлением полос растяжения;
• мышечная слабость, особенно слабость и атрофия проксимальных мышц;
• гипертензия, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность и отеки;
• дисфункция половых желез и нарушения менструального цикла;
• нервные расстройства, включая депрессию, эмоциональную лабильность, возбудимость и расстройства сна;
• остеопороз и переломы;
• повышенная частота инфекционных заболеваний и плохое заживление ран [10].
Лечение БИК должно быть направлено на исчезновение основных клинических симптомов гиперкортицизма, стойкую нормализацию уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормализацию кортизола в суточной моче. К основным методам лечения БИК относят хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия, адреналэктомия) и лучевую терапию (протонотерапия, дистанционная -терапия). Выбор метода лечения определяется следующими факторами: размером и характером роста аденомы гипофиза по данным МРТ или КТ, тяжестью заболевания, возрастом больного, наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, желанием пациента. Медикаментозную терапию применяют только как дополнение к основным методам лечения с целью снижения секреции кортизола и скорейшего наступления ремиссии заболевания [2].
Транссфеноидальная аденомэктомия - это минимально инвазивная хирургическая процедура, которая используется для удаления опухолей гипофиза через носовой проход. Он используется практически при любой степени тяжести БИК, при наличии аденомы гипофиза по данным МРТ или KT. Быстрая и стойкая ремиссия заболевания достигается в 84–95% случаев. Этот метод практически не имеет противопоказаний (кроме тяжелых сопутствующих соматических заболеваний), сопровождается минимальным количеством серьезных осложнений (около 2–3 %) и низкой послеоперационной летальностью (0–1 %). Тактика ведения больных при отсутствии достижения ремиссии или рецидиве заболевания в каждом конкретном случае требует индивидуального подхода (повторная аденомэктомия, лучевая терапия, адреналэктомия, медикаментозная терапия блокаторами стероидогенеза). Тотальная одно- или двухсторонняя адреналэктомия применяется только в комбинации с лучевой терапией. Односторонняя адреналэктомия с облучением гипофиза проводится при средних и среднетяжелых формах заболевания в случаях невозможности аденомэктомии.
При крайне тяжелой и прогрессирующей формах заболевания проводится двухсторонняя адреналэктомия в сочетании с лучевой терапией для профилактики развития синдрома Нельсона (прогрессирование роста аденомы гипофиза при отсутствии надпочечников). После тотальной двухсторонней адреналэктомии пациент пожизненно получает заместительную гормональную терапию [5].
Лучевая терапия включает протонное облучение и дистанционную -терапию. При протонном облучении используют узкие пучки протонов, обладающие высокой энергией и большой проникающей способностью. Облучение проводят однократно, доза облучения составляет 80–90 Гр. Абсолютными противопоказаниями к проведению протонотерапии являются опухоль гипофиза более 15 мм в диаметре и ее супраселлярное распространение. Эффективность протонотерапии как самостоятельного метода лечения у пациентов молодого возраста при легком течении заболевания может достигать 96 % (через 1–2 года). При среднетяжелой форме протонотерапию комбинируют с адреналэктомией; при этом эффективность достигает 82 %. -терапия как самостоятельный метод лечения применяется в последнее время редко, только при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии. Суммарную дозу в 50 Гр пациент получает за 20–25 сеансов, -терапия используется в комбинации с адреналэктомией. В настоящее время -терапия чаще используется в том случае, если имеется неполное удаление опухоли гипофиза или в клетках удаленной аденомы обнаружены атипизм и митоз. Эффективность -терапии через 15–24 месяца достигает только 66 %[4].
В рамках подготовки больного к оперативному лечению или лучевой терапии, в послеоперационном периоде с целью сокращения времени наступления ремиссии назначают: аминоглутетимид — 250 мг 2–3 р/сут (в 8–9 ч и 16–18 ч) под контролем экскреции кортизола в суточной моче не реже одного раза в 10–12 дней до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения; при необходимости возможно увеличение дозы на 250 мг/сут каждую неделю до максимально переносимой дозы, но не более 1000–1500 мг/сут, или кетоконазол — внутрь 200 мг 2–3 р/сут под контролем экскреции кортизола в суточной моче не реже одного раза в 10–12 дней до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения, возможно увеличение дозы до максимальной — 1000 г/сут, или митотан — внутрь 500 мг 2–3 р/сут под контролем экскреции кортизола в суточной моче не реже одного раза в 10–12 дней до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения, возможно увеличение дозы до 3–5 мг/сут, а при необходимости и хорошей переносимости лекарственного средства — до 8–12 мг/сут. Выбор лекарственного средства и коррекция дозы зависят от переносимости, а также от клинических проявлений заболевания и выраженности гиперкортицизма. Лечение начинают со средних доз, затем дозу корригируют в зависимости от суточной экскреции кортизола с мочой. Оценка эффективности лечения Эффективность медикаментозного лечения заболевания определяют по суточной экскреции кортизола с мочой. Оценка эффективности лечения и определение ремиссии заболевания после аденомэктомии проводится через 6 месяцев, а после лучевой терапии — через 8–12 и более месяцев [1].
Об эффективности лечения свидетельствуют: регресс основных клинических симптомов гиперкортицизма, нормальные уровни кортизола и АКТГ в плазме крови, нормальный суточный ритм секреции кортизола и АКТГ, нормальная суточная экскреция кортизола с мочой, положительная малая проба с дексаметазоном, отсутствие признаков рецидива аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга. В дальнейшем оценка эффективности лечения должна проводиться ежегодно в течение 5–6 лет [3].
Передозировка лекарственных средств, блокирующих биосинтез стероидов в надпочечниках, может приводить к развитию надпочечниковой недостаточности. Прогноз зависит от правильности и своевременности лечения.
На сегодняшний день болезнь Иценго-Кушинга все чаще и чаще встречается среди больных, так как лечение некоторых заболеваний не может проходить без использования ГКС. Необходимо при первых симптомах, например, стойкое повышение АД, обратиться к врачу.
Список литературы:
1. Артемова Е. В. Особенности синтеза, активации и дезактивации глюкокортикоидов. Биологическая роль кортизола в метаболических нарушениях // Ожирение и метаболизм. - 2017. - № 2.
2. Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я., Драгунова Н. В. и др. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и Метаболизм. - 2013. - № 1. - 29-34.
3. Гончаров Н.П., Марова Е.И., Колесникова Г.С.и др. Радиохирургия с применением пучков протонов при болезни Иценко–Кушинга: гормональный мониторинг отдаленных результатов // Пробл. эндокринол. – 2022. – № 3. – С. 3–10.
4. Кеннеди, Л. Диагностика и лечение в эндокринологии. Проблемный подход / Л. Кеннеди. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 569 c.
5. Керцман, В. И. Клиника и лечение гормонопродуцирующих опухолей коры надпочечника / В.И. Керцман. - М.: Айастан, 2020. - 320 c.
6. Кирилюк М.Л. Аденомы гипофиза // 100 лекций по эндокринологии / Под ред. Ю.И. Караченцева, А.В. Казакова, Н.А. Кравчун, И.М. Ильиной. — Х., 2009. — С. 816-830.
7. Кроненберг, Г.М. Ожирение и нарушения липидного обмена / Г.М. Кроненберг. - М.: Рид Элсивер, 2018. - 303 c.
8. Мельниченко, Г. А. Схемы лечения. Эндокринология / Под редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: Литтерра, 2019. - 322 c.
9. Николаев, О.В. Гормонально-активные опухоли коры надпочечника / О.В. Николаев, Е.И. Тараканов. - М.: Государственное издательство медицинской литературы, 2018. - 356 c.
10. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. и др. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение эндогенного гиперкортицизма // Пробл. эндокринол. – 2020. –№ 2. – С. 53–63.
11. Юлес, М. Диагностика и патофизиологические основы невроэндокринных заболеваний / М. Юлес, И. Холло. - М.: Издательство Академии Наук Венгрии Verlag der Ungarischen Akademie der Wissenschaften Editions de l'Academie Hongroise des sciences, Akademiai Kiado, 2018. - 882 c.