Синдром Золлингера–Эллисона (СЗЭ) — это клинический синдром, обусловленный повышенной продукцией гастрина гормон-продуцирующей опухолью (гастриномой).
Из истории…
Американские хирурги R.M.Zollinger и E.Ellison (рис.1) в своей статье в 1955г. сообщили о двух больных с выраженной гиперсекрецией желудочной кислоты, первичными пептическими изъязвлениями необычной локализации и неспецифическими островками клеток опухоли в поджелудочной железе. В их честь эту триаду клинических находок назвали «синдром Золлингера —Эллисона». Сейчас данная патология является самым распространенным клиническим синдромом в дифференциальной диагностике доброкачественных изъязвлений желудка и кишечника.
Эпидемиология
Гастринома — вторая по частоте нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы (НЭО ПЖ) после инсулиномы. СЗЭ обычно выявляется в возрасте 41—53 лет, несколько чаще у мужчин (соотношение мужчин и женщин 3:2).
Причины возникновения
Основная причина синдрома Золлингера-Эллисона – упорная, неконтролируемая гипергастринемия, вызванная наличием гастринпродуцирующей опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки. Почти у четверти больных с синдром Золлингера-Эллисона обнаруживается множественный эндокринный аденоматоз I типа с поражением не только поджелудочной железы, но и гипофиза, щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников. В некоторых случаях, синдром Золлингера-Эллисона может быть связан с гиперплазией гастринпродуцирующих G-клеток антрального отдела желудка. В норме секреция гастрина G-клетками регулируется с помощью механизма отрицательной обратной связи (ингибитор - выделяющаяся соляная кислота). Продукция гастрина опухолью при синдроме Золлингера—Эллисона никак не регулируется, что и приводит к бесконтрольной гипергастринемии.
Триада симптомов
Синдром Золлингера — Эллисона в большинстве случаев ставят при наличии следующих признаков:
- высокая гиперсекреция и гиперхлоргидрия желудочного сока (при почти нормальной секреции пепсина);
- рецидивирующая пептическая язва желудочнокишечного тракта с опухолью, исходящей из клеток, не продуцирующих инсулин (не-β-клеток) «островкового аппарата» поджелудочной железы;
- рецидивирующие боли в животе.
Однако все три признака присутствуют не всегда. Например, помимо одиночных язв желудочнокишечного тракта могут отмечаться множественные язвы (20—55%), а также малигнизация гастрином [1].
Клинические проявления
При постановке диагноза «синдром Золлингера — Эллисона» важно проанализировать симптомы и анамнез заболевания, а также назначить лабораторные анализы и провести инструментальное обследование. Клинические симптомы данного заболевания могут варьировать в зависимости от наличия или отсутствия осложнений.
Большинство больных предъявляют жалобы на часто возникающие, не всегда связанные с приемом пищи, периодические, временами резко выраженные, реже — постоянные и незначительные по интенсивности боли в пилородуоденальной и/или эпигастральной области. Больных также беспокоит изжога, отрыжка, реже — жидкий стул, тошнота, рвота кислым содержимым желудка (возникающая на высоте болей), дисфагия. Прием пищи может несколько снижать интенсивность болей. Характерен водянистый, обильный, содержащий значительное количество жира стул (стеаторея). Диарея и стеаторея свидетельствуют о недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы. Нарушению абсорбции и возникновению стеатореи способствует гиперсекреция соляной кислоты, приводящая к повреждению желудочного и кишечного эпителия, инактивации кишечных ферментов, в том числе липолитических.
При развитии гипо- и нормохромной анемии, снижении уровня альбумина в сыворотке крови состояние больных ухудшается, нарастает снижение массы тела. Всё это развивается в результате нарушения всасывания питательных веществ, макро и микро- нутриентов, витаминов в организме больного.
Практически у всех больных с синдромом Золлингера — Эллисона (рис.1) наблюдается увеличение концентрации гастрина в сыворотке. Высокий уровень базальной секреции (10 мэкв/ч и более) и относительно слабое увеличение секреции желудочного сока на введение гистамина (по сравнению с базальным периодом) являются одними из характерных признаков синдрома Золлингера — Эллисона. У многих больных наблюдается выраженная гиперсекреция желудочной кислоты, однако у некоторых пациентов секреция соляной кислоты составляет от 150 до 300 мэкв при выделении за этот же период 3 000—12 000 мл желудочного сока, в основном по ночам. Островки клеток опухоли диагностируют в 10—48% случаев, что обусловлено их малыми размерами. У больных с синдромом Золлингера — Эллисона в 38—68% случаев выявляется одиночная язва двенадцатиперстной кишки, а в 14—25% — язв нет. Язвы локализуются в постбульбарной части двенадцатиперстной кишки, иногда — в желудке и тощей кишке, а у больных, ранее перенесших резекцию желудка по поводу предполагаемой ранее язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в тощей кишке вблизи гастроэнтероанастомоза (коммуникация между желудком и кишечником) [2].
Диагностика
Ранняя диагностика синдрома Золлингера–Эллисона достаточно затруднена, это связано с наличием симптоматики, схожей с обычной язвенной болезнью. Пальпаторно выявляется выраженная болезненность в эпигастрии, локальная болезненность в области язвы (положительный симптом Менделя).
Дифференциально-диагностический поиск при синдроме Золлингера—Эллисона предполагает исследование уровня базального гастрина в сыворотке крови и показателей желудочной секреции с проведением функциональных тестов со стандартизированной пищевой нагрузкой или внутривенным введением секретина, глюкагона, солей кальция. Для синдрома Золлингера–Эллисона, в отличие от обычной язвенной болезни, характерно значительное повышение уровня гастрина в крови (до 1000 пг/мл и более) и величины дебита свободной соляной кислоты (в 4-10 раз). Специфичным для синдрома Золлингера-Эллисона является тест с секретином, в/в введение которого приводит к повышению уровня гастрина у большинства больных (при обычных дуоденальных язвах его концентрация снижается). Аналогичный эффект вызывает нагрузочный тест с глюкагоном и глюконатом кальция.
Диагностику синдрома Золлингера–Эллисона дополняют инструментальными методами исследования. Подозрение на синдром Золлингера–Эллисона может вызвать наличие множественного язвенного поражения и необычное расположение язв, выявленное при рентгенографии желудка и ФГДС. УЗИ органов брюшной полости и КТ (рис. 3) позволяет визуализировать опухоль поджелудочной железы, при злокачественной гастриноме возможно также значительное увеличение печени и наличие в ней опухолевых образований. Наиболее информативным, но технически более сложным методом диагностики синдрома Золлингера-Эллисона является селективная абдоминальная ангиография с определением уровня гастрина в панкреатических венах. Синдром Золлингера–Эллисона дифференцируют с трудно рубцующимися и часто рецидивирующими язвами верхних отделов ЖКТ, целиакией, опухолями тонкой кишки, с гипергастринемией при гипертиреозе, гастрите, стенозе привратника, В12-дефицитной анемии.
Лечение
Радикальным методом лечения гастрином является хирургическое удаление солитарной опухоли в случае ее обнаружения методами, представленными выше. У пациентов с синдромом МЭН-1 (множественные эндокринные неоплазии 1 типа), неоперабельных больных (с метастатическим распространенным процессом) или при невозможности обнаружения опухолевого очага в большинстве случаев применимы методики консервативной терапии и/или паллиативного хирургического лечения.
Медикаментозная терапия синдрома Золлингера — Эллисона в течение долгого времени была неэффективна.
Применение антацидных препаратов лишь кратковременно облегчало состояние больных. В 1977 г. было замечено, что при однократном введении в желудок через зонд некоторых антацидных препаратов, содержащих алюминий (в т.ч. Фосфалюгеля), значительно повышается рН и концентрация гастрина в сыворотке крови. В связи с этим было выдвинуто предположение, что повышение гастрина в сыворотке у больных с язвой двенадцатиперстной кишки после введения (приема) антацидных препаратов связано с повышением внутрижелудочной рН, состоянием язвы, вагусными влияниями, индивидуальной реактивностью организма и другими факторами. Небольшое улучшение состояния больных с синдромом Золлингера — Эллисона, которые принимали антацидные препараты, обусловлено их воздействием на уровень кислоты, выделенной в желудок париетальными клетками слизистой оболочки. Применение остальных препаратов в высоких дозах приводило к осложнениям, а в терапевтических дозировках было неэффективно [3,5].
Эффективность терапии синдрома Золлингера — Эллисона значительно возросла лишь с появлением антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов, в частности циметидина и ранитидина, способных значительно ингибировать кислотообразование в желудке. Однако попытки увеличить стандартную дозу препаратов сопровождались развитием побочных эффектов и осложнений.
Частота развития побочных эффектов значительно снизилась с появлением антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов третьего поколения (фамотидина). Было замечено, что фамотидин (Гастросидин, Квамател) в дозе по 40 мг 2 раза в сутки значительно улучшает состояние больных с синдромом Золлингера — Эллисона. Применение антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов и антацидных препаратов позволяет не только снизить уровень кислоты в желудке, но и повысить эффективность лечения (Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. – М.: Дубль Фрейг, 2017. – С.93-97.).
Позднее было установлено, что подавить кислотообразование в желудке на более продолжительный срок позволяют ингибиторы протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса (далее ИПН) обычно назначают для лечения синдрома Золлингера — Эллисона при любых вариантах кислотообразования, однако их назначение особенно показано в случаях рефрактерности больных к антагонистам гистаминовых Н2-рецепторов (в т.ч. при отсутствии достаточного уровня ингибирования выделения соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка).
Своевременно скорректировать схему лечения позволяет проведение теста на снижение кислотной продукции и/или суточной рН. В тяжелых случаях целесообразнее применять ингибиторы протонного насоса. При умеренном течении заболевания можно ограничиться стандартными дозами, но в индивидуальном порядке.
Таким образом, омепразол и эзомепразол обладают следующими преимуществами:
- относительно быстро наступающий эффект;
- устранения изжоги (жжения) и/или боли за грудиной и в эпигастральной области, особенно в дневное время у больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями (язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом Золлингера — Эллисона, нестероидной гастропатией и др.);
- более интенсивное ингибирование кислотообразования в желудке на протяжении более длительного времени по сравнению с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидином и фамотидином) и антацидными препаратами;
- высокая эффективность при использовании в различных схемах антихеликобактерной терапии и эффективность в лечении больных с гиперсекрецией соляной кислоты.
Вышеперечисленные достоинства омепразола и эзомепразола обусловливают эффективность использования этих препаратов в терапевтических дозах при лечении кислотозависимых заболеваний, в т.ч. в терапии синдрома Золлингера — Эллисона. В тяжелых случаях течения синдрома Золлингера — Эллисона для лечения больных целесообразнее использовать эзомепразол. Суточную дозировку препарата подбирает врач с учетом состояния больного [4,6].
Внимание! Самостоятельный прием лекарственных препаратов строго запрещен! Перед применением необходимо проконсультироваться с лечащим врачом!
Заключение
Таким образом, несмотря на то что синдром Золлингера-Эллисона не относится к широко распространенным заболеваниям, но знание о клиническом течении, диагностики и принципах лечения этой патологии важно для ее своевременного распознавания. Особенно целесообразно включение СЗЭ в круг дифференциальной диагностики у пациентов с часто рецидивирующими и резистентными к терапии стандартными дозами ИПН эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Список литературы:
1. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. ЭВОЛЮЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О СИНДРОМЕ ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА // Терапевтический архив. 2014. №2., С. 82-89.
2. Васильев Ю. В. Синдром Золлингера - Эллисона // МС. 2012. №1., С. 56-60.
3. Gibril F., Schumann M., Pace A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine (Baltimore). 2014; 83 (1): 43—83.
4. Shepherd J.J. The natural history of multiple endocrine neoplasia type 1. Highly uncommon or highly unrecognized? Arch Surg 2011; 126 (8): 935—952.
5. McTavish D., Backley M.M.T., Heel R.C. Omeprazole an updater review of its pharmacology and therapeutic use on acid-related disorders // Drugs. — 2017. — Vol. 2/2 (1). — P. 138—170.
6. Mignon M., Merrouchem M., Gardner J., et al. Rabeprazole therapy effective in Zollinger- Ellison syndrome and Idiopathic acid hypersecretion // Gut.-2019. — Vol. 44 (Suppl.1) — A125 (abstract no, TH 500).