В июле прошлого года в Лондоне проходила международная конференция, посвященная болезни Альцгеймера (Alzheimer's Association International Conference, AAIC).
На этой конференции ученые заявили, что 75% всех случаев деменции в мире приходится на долю именно этого заболевания, и в настоящее время число таких больных оценивается в 47 млн. Статистика и предварительные расчеты показывают, что уже к 2050 г. болезнь Альцгеймера (БА) будет диагностирована почти у 120 млн человек.
Распространенность этим заболеванием по нашей стране изучена мало, широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, а диагноз «болезнь Альцгеймера» у нас ставится очень мало. Однако вот некоторые цифры. За последнее десятилетие численность населения немного уменьшается (до 135 тыс человек к 2020 году), при этом растет относительное и абсолютное количество пожилых людей - лиц старше 60 лет (30 тысяч человек, что составляет 22,5%). Число официально диагностированных случаев БА разнится, составляя почти 1,5 млн человек к 2020 году, с учетом сохраняющейся динамики, что составляет 5% от числа пожилых людей. Это, несомненно, отражает низкий уровень диагностики этого заболевания в нашей стране.
Согласно эпидемиологическим данным, представленным американскими исследователями, выделяют три формы БА в зависимости от возраста манифестации заболевания: с поздним началом (у пациентов старше 85 лет), типичным дебютом (от 65 до 80 лет) и ранней манифестацией (до 60 лет). В настоящее время также рассматривают несколько клинических вариантов течения БА: амнестический (классическая форма), афазический (с нарушением речи), апраксический, с визуально-пространственными нарушениями и поведенческий (с различными психотическими проявлениями). Для БА с поздним дебютом характерен амнестический вариант течения, в то время как другие клинические варианты чаще отмечаются в случаях более раннего начала заболевания.
Факторы риска – что было известно раньше и о чем говорил на конгрессе в Лондоне. В первую очередь, это сосудистые факторы риска: артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет 2-го типа, церебральные микроангиопатии (в т. ч. церебральная амилоидная ангиопатия), микрососудистая дегенерация – они обнаруживаются в 60–90% случаев болезни Альцгеймера при аутопсии.
Каждый раз, с каждым исследованием подтверждается роль гипертонической болезни – в исследовании, включающем более 5 тысяч человек с БА на разных стадиях, 1200 человек с умеренным когнитивным расстройством и больше тысячи здоровых лиц, было доказано, что высокие цифры артериального давления более опасны на ранних, додементных стадиях болезни Альцгеймера, а низкие цифры гораздо более опасны на поздних стадиях. О чем это говорит? Это говорит о том, что если деменция у пациента уже есть, с гипотензивными препаратами нужно быть аккуратными; а вот уже имеющуюся артериальную гипертензию у недементных пациентов (или здоровых в плане когнитивного дефицита лиц) нужно, несомненно, корректировать.
Еще один новый нюанс - микроинфаркты головного мозга. В исследовании, включившем почти 2 тысячи человек, обнаружили четкую закономерность: мелкие (до 3 мм) микроинфаркты и особенно инфаркты водораздельных зон (зон смежного кровоснабжения), - достоверно приводят к снижению когнитивных функций. В отличие от, например, более крупных микроинфарктов или ишемических очагов других зон.
Ну и конечно, курение, депрессия и семейный анамнез по деменции и другим нейродегенеративным заболеваниям – значительно увеличивают риск развития болезни Альцгеймера.
В американском исследовании с привлечением почти 1,5 тысяч человек провели анализ по двум цереброваскулярным маркерам (гиперинтенсивность белого вещества, наличие инфаркта) и двум маркерам нейродегенерации (объем гиппокампа, объем коры головного мозга). В результате этого был получен единый фенотип, который отражает комбинацию этих двух процессов - эти данные свидетельствуют о том, что ЦВЗ наряду с нейродегенерацией являются основными механизмами развития БА. Большое популяционное исследование (США и Нидерланды, 4333 здоровых лиц без деменции) в течение 35 168 человеко-лет наблюдения показало, что у 842 участников развилась деменция, при этом у 397 из них диагностирована БА. Это четко показывает, что общий показатель ЦВЗ связан со снижением когнитивных функций и повышенным риском развития деменции у пожилых людей.
Активно исследуются и возможные защитные сосудистые факторы – факторы антириска БА. Известно, что циркулирующие клетки-предшественники костного мозга, или полипотентные стволовые клетки, могут способствовать процессам заживления посредством ангиогенеза и васкулогенеза.
Именно поэтому эти циркулирующие ангиогенные клетки могут являться механизмом защиты от цереброваскулярного повреждения и изменять воздействие сосудистого старения на когнитивные функции. Эта гипотеза – «гипотеза о сосудистых резервах» - была предложена в небольшом калифорнийском исследовании (23 человека без деменции и инсульта). В нем из крови участников культивировали подобные стволовые клетки (клетки Хилла) и соотносили с состоянием памяти и степенью повреждения белого вещества головного мозга (по МРТ). Как выяснилось, более высокий уровень циркулирующих ангиогенных клеток соотносился с лучшей краткосрочной памятью, что косвенно подтверждает их протективный эффект в отношении сосудистого старения при снижении запоминания.
Интересным было направление дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера и болезни диффузных телец Леви (БДТЛ). Именно БДТЛ часто ошибочно диагностируется при БА, особенно на ранних стадиях. Американские исследователи предложили метод на он-лайн определение возможных нарушений цветового зрения – ими было выявлено, что эти нарушения более специфичны для болезни диффузных телец Леви, чем для БА.
Голландские специалисты обнаружили, что изменения на электроэнцефалограммах (замедление ритма) в большей степени вызвано альфа-синуклеинопатией, чем амилоидной или тау-патологией, а значит, более характерно для БДТЛ, чем для БА.
Французские исследователи рассказали о разрабатываемых ими клинических маркерах поражения островковой зоны - предварительные результаты указывают на наличие изолированного профиля когнитивных нарушений на ранних стадиях БДТЛ. Получило свое подтверждение предположение о наличии характерного метаболического образа БА при проведении позитронно-эмисионной томографии с фтордезоксиглюкозой.
Также голландскими учеными было представлены результаты исследования нового биомаркера - контактина-1, молекулу постсинаптической клетки, играющей важную роль в процессах синаптической пластичности и нейрогенеза. Выявлено, что уровень растворимой формы этого белка в цереброспинальной жидкости у пациентов с БА и ДТЛ был выше, чем у здоровых, при этом у пациентов с ДТЛ уровень К-1 был значительно выше, чем у пациентов с вероятной БА и субъективным когнитивным снижением.
К существующим в настоящее время стратегиям лечения БА можно отнести: 1) компенсаторную (заместительную) терапию, - это наиболее эффективный терапевтический подход, основанный на компенсации нейротрансмиттерного дефицита; 2) патогенетическую терапию (методы вакцинации и введения сывороток, снижающие образование и агрегацию бета-амилоида и фосфорилирование тау-протеина); 3) методы генной инженерии; 4) нефармакологические методы.
Общепризнано, что наиболее эффективный подход в лечении БА основан на использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иХЭ) (ривастигмин, донепезил и галантамин) и антагониста NMDA-рецепторов (мемантин). Они относятся к терапии с первым уровнем доказательности – т.е. те препараты, эффективность и безопасность которых доказана во многих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. На конференции была представлена новая лекарственная форма одного из ингибиторов ХЭ, донепезила – трансдермальная система 10 мг/сут. В РФ уже долгое время представлена только одна трансдермальная система другого ингибитора ХЭ, ривастигмина, (торговое название экселон). В отличие от последнего, донепезил ТТС обеспечивает возможность применения 1 раз в неделю, что еще более увеличивает приверженность к лечение, как пациентов, так и их опекунов. Были представлены результаты японских исследователей, проводивших эксперименты in vivo (на мышах), - они обнаружили, что введение мемантина при церебральной амилоидной ангиопатии уменьшает отложение бета-амилоида в лептоменингиальных и кортикальных артериях, а также снижает количество кровоизлияний в коре головного мозга, тем самым уменьшая сосудистые отложения бета-амилоида и спонтанные кровоизлияния в мозг.
Из нефармакологических методов лечения БА было исследовано влияние добавок витамина D на метаболизм головного мозга у мышей с дефицитом данного витамина на фоне приема мемантина – известно, что низкий уровень витамина D (<30 нг/мл) достаточно часто встречается у пациентов с БА. Трехмесячная комбинированная терапия мемантином и витамина D не уменьшало соотношение глутатион/креатин (GSH), одного из основных показателей активности антиоксидативной системы в организме, что свидетельствует о нейропротективном эффекте витамина D при окислительном стрессе.
Также было представлено два новых лекарственных препарата – первый (PXT864) представляет собой комбинацию низких доз баклофена (агонист рецептора ГАМК) и акампросата (ацетилгомотауринат кальция, замедляющий нейротрансмиссию благодаря структурному сходству с ГАМК). Второй – комбинацию фиксированных доз донепезила и мемантина для лечения умеренной и тяжелой стадий БА.
Были представлены также работы в области генной инженерии. Суть данных исследований (in vivo на мышах) состоит в тoм, чтo в учaстки головного мoзгa, нaибoлee пoдвeржeнныe пaтoлoгическому процессу ввoдят вирусныe чaстицы с кoпиями здoрoвыx гeнoв. Прoникaя чeрeз ГЭБ, белковые оболочки вирусов внедряются в нейроны, что позволяет выключить определенные гены и остановить синтез тау-протеина, лежащего в основе альцгеймеровского процесса.
Один из американских исследователей, изучив препараты для лечения поздних стадий БА, которые проходят II и III фазы клинических испытаний, оценил, когда они могут появиться на рынке в ближайшие 5 лет. На основе данных крупных исследований, публично доступной информации, отчетов компаний, презентаций на медицинских конференциях и сообщений в средствах массовой информации сделан вывод, что из 23 препаратов, проходящих клинические испытания III фазы, 19 могут появиться на рынке в ближайшие пять лет.
Будем надеяться. Будьте здоровы!