Исследователи бьются над проблемой разработки эффективных мужских контрацептивов, поскольку существующие попытки блокировать выработку, созревание и оплодотворение сперматозоидов оказались неэффективными: они либо не обеспечивали полной защиты, либо приводили к серьезным побочным эффектам.
Теперь группа исследователей из Института Салка в США разработала новый подход к остановке выработки сперматозоидов, который является негормональным и обратимым, что знаменует собой значительный прогресс в исследованиях мужской контрацепции.
Исследователи выявили новый белковый комплекс, регулирующий экспрессию генов при производстве спермы. Введя мышам-самцам ингибиторы гистоновой деацетилазы (HDAC), они эффективно нарушили этот комплекс, что привело к бесплодию, не повлияв на либидо. По словам команды, этот прорыв открывает перспективные пути для негормональной и обратимой мужской контрацепции.
Недавно в Великобритании начались испытания безгормональных противозачаточных таблеток, предназначенных для мужчин, которые препятствуют выработке сперматозоидов за счет перекрытия доступа витамина А. Несмотря на широкий выбор средств контрацепции, доступных женщинам, почти половина беременностей являются нежелательными. На февраль 2024 года мужчины имеют ограниченные возможности планирования семьи, полагаясь на ненадежные презервативы или инвазивную вазэктомию, которая может быть необратимой. Это подчеркивает необходимость создания более эффективных и доступных методов мужской контрацепции.
Производство сперматозоидов в человеческом организме включает в себя сложный процесс, называемый сперматогенезом, в ходе которого стволовые клетки сперматозоидов непрерывно воспроизводятся до тех пор, пока не получат сигнал для дифференциации в зрелые сперматозоиды. Этот сигнал - ретиноевая кислота, получаемая из витамина А, - связывается с рецепторами ретиноевой кислоты в клетках, инициируя генетическую программу, управляемую белком под названием SMRT. SMRT рекрутирует HDACs, что приводит к скоординированной экспрессии генов, необходимых для производства сперматозоидов.
Предыдущие попытки остановить выработку сперматозоидов сводились к блокированию ретиноевой кислоты или ее рецепторов, однако широкое распространение ретиноевой кислоты в различных системах органов приводило к нежелательным побочным эффектам. Команда Института Солка изучила альтернативный подход: модулирование молекул, расположенных ниже по течению от ретиноевой кислоты, для достижения более целенаправленного эффекта. Эта инновационная стратегия открывает перспективы для разработки мужских контрацептивов с меньшим количеством системных побочных эффектов.
«Большинство экспериментальных препаратов для мужской контрацепции используют молотковый подход к блокированию выработки спермы, но наш гораздо более тонкий! Когда мы добавляем препарат, стволовые клетки перестают синхронизироваться с импульсами ретиноевой кислоты, и выработка спермы прекращается, но как только мы убираем препарат, стволовые клетки восстанавливают свою координацию с ретиноевой кислотой, и выработка спермы снова начинается», - сказал директор лаборатории экспрессии генов и кафедры молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes в Институте Салка Рональд Эванс.
В поисках обратимого мужского контрацептива исследователи из Института Салка сначала изучали генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал функциональный белок SMRT, необходимый для связывания с рецепторами ретиноевой кислоты. Эти мыши не могли производить зрелые сперматозоиды, но сохраняли нормальное брачное поведение, что позволяет говорить о потенциальной возможности контрацепции без ущерба для либидо.
Перейдя от генетических манипуляций к фармакологическому вмешательству, команда ввела MS-275, ингибитор HDAC, нормальным мышам. Разрушая комплекс SMRT-ретиноиновый кислотный рецептор-HDAC, препарат эффективно останавливал производство спермы без явных побочных эффектов. Обнадеживает то, что фертильность полностью восстанавливалась в течение 60 дней после прекращения лечения, а последующее потомство демонстрировало нормальное развитие, утверждают исследователи.
Исследователи сравнили ретиноевую кислоту и гены, продуцирующие сперматозоиды, с синхронными танцорами, подчеркнув необходимость согласованных шагов. Их стратегия нарушает эту координацию, вызывая ошибку в танце, и тем самым останавливает производство спермы. Важно, что удаление ингибитора HDAC восстанавливает синхронизацию, позволяя возобновить выработку сперматозоидов - важнейший аспект их обратимого контрацептивного подхода.
Ученые подчеркивают, что препарат не наносит вреда целостности стволовых клеток сперматозоидов или их генетическому составу. Даже в присутствии препарата стволовые клетки сперматозоидов сохраняли способность к регенерации в качестве стволовых клеток. Важно отметить, что после отмены препарата эти клетки снова могли дифференцироваться в зрелые сперматозоиды, утверждает команда Института Солка.