Новые препараты помогают пациентам с раком, который раньше не поддавался лечению.
В долгих и иногда угнетающих поисках лечения рака, одобрение препарата Герцептин в 1998 году стало невероятно обнадеживающим событием. Этот препарат для лечения рака молочной железы был первым, в котором использовался специфический для опухоли белок в качестве своего рода навигатора для обнаружения и уничтожения раковых клеток. И этот подход оказался успешным. С тех пор Герцептин помог почти трём миллионам людей, существенно увеличив 10-летнюю выживаемость и снижая число рецидивов в то время, когда рак молочной железы считался одним из самых тяжёлых диагнозов.
"Это было как потрясение", - отмечает онколог Сара М. Толани из Института "Дана-Фарбер" в Бостоне.
Однако у препарата есть серьезное ограничение. Его эффективность основана на белке HER2, и он проявляет наилучшие результаты у пациентов, у чьих опухолей высок HER2 - но таких пациентов всего лишь около пятой части. Для остальных 80 процентов, из примерно 250 000 человек, которым ежегодно диагностируется рак молочной железы в США, Герцептин не приносит пользы.
Поиск более эффективных методов лечения привёл исследователей к переосмыслению подходов к терапии. К 2022 году был разработан метод, объединяющий Герцептин с другим препаратом, который уничтожает раковые клетки. Эта терапия впервые демонстрировала эффективность даже при низком уровне HER2. Препарат под названием Энхерту продлил жизнь пациентам с раком молочной железы на несколько месяцев, иногда и дольше, и при этом вызывал меньше серьёзных побочных эффектов, чем стандартная химиотерапия. FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило его применение в том же году.
В 2023 году появились ещё более хорошие новости. Исследователи сообщили, что Энхерту, казалось бы, эффективен даже против опухолей, в которых отсутствует HER2.
"Это захватывающе!" - отмечает онколог Шану Моди из онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, который принимал участие в исследовании, приведшем к одобрению Энхерту.
"Их провокационные исследования показали почти 30-процентный отклик даже у пациентов с опухолями, где, казалось бы, отсутствует HER2" - добавляет она.
Препарат Энхерту относится к инновационному и нарастающему классу противораковых средств, известных как конъюгаты (АЦП). Эти соединения созданы на основе конкретного антитела, белка иммунной системы, который присутствует в изобилии в раковых клетках. Антитело соединено с токсичным лекарственным средством, которое уничтожает эти клетки. Специфичность АЦП к раковым клеткам означает, что они меньше вредят здоровым клеткам, что снижает побочные эффекты по сравнению с традиционной химиотерапией. Каждое антитело может быть связано с несколькими различными лекарствами, что открывает широкие перспективы для комбинированного лечения. Исследователи могут использовать один и тот же препарат для лечения разных видов рака, изменяя антитела, или они могут атаковать один тип опухоли с помощью нескольких различных АЦП, направленных на разные биомаркеры рака в клетках. Эта возможность "переделать наше понимание о разработке лекарств", - отмечает Толани.
Идея АЦП не нова — первый из них был одобрен для применения у пациентов в 2000 году, — но недавние исследования привели к сложным методам химического конструирования, делающим эти соединения гораздо эффективнее, и выявлению новых специфичных для рака целей. Эти достижения вызвали волну новых разработок. Четырнадцать АЦП были одобрены для лечения рака молочной железы, мочевого пузыря, яичников, крови и других видов рака. Еще около 100 находятся на стадии доклинических испытаний. Один из препаратов для лечения рака молочной железы, известный как T-DM1, оказался намного эффективнее Герцептина и теперь стал стандартом лечения на ранних стадиях заболевания.
"Это действительно впечатляет, как быстро все изменилось", - говорит Толани.
Вдохновленные успехами, исследователи и фармацевтические компании активно вкладывают ресурсы в разработку более мощных АЦП, возможно, даже таких, которые могут работать с широким спектром типов рака. Фармацевтические гиганты, такие как Gilead, Roche и BioNTech, вложили значительные средства в свои программы АЦП; например, в октябре 2023 года Merck вложила 4 миллиарда долларов в партнерство с Daiichi Sankyo, биотехнологической фирмой, которая сотрудничала с AstraZeneca в производстве Энхерту.
Однако новые препараты по-прежнему сталкиваются с некоторыми загадочными проблемами. Некоторые АЦП вызывают побочные эффекты, сходные с теми, которые вызываются традиционной химиотерапией, что не должно быть, так как предполагается, что препараты нацелены только на раковые клетки. На форумах пациентов описывается необходимость снижения доз из-за нестерпимой тошноты или усталости. Эти недостатки ограничивают использование АЦП, и поэтому ученые и фармацевтические компании прилагают усилия для выяснения, что их вызывает.
В ходе клинических испытаний, приведших к одобрению Энхерту, пациенты обычно уже получали различные виды химиотерапии, такие как препараты, которые препятствуют размножению клеток. Однако эти препараты, как и другие формы химиотерапии, не различают раковые клетки от здоровых. Любая клетка, пытающаяся синтезировать ДНК или размножаться, уязвима, и могут быть атакованы как нормальные ткани, так и опухоли. 64 процента людей, получающих стандартную химиотерапию, сталкиваются с тошнотой, диареей, усталостью и другими негативными побочными эффектами. Для многих они могут быть такими же изнурительными, как сам рак. Такие эффекты ограничивают дозу, которую могут принимать люди, и продолжительность лечения, что оставляет возможность для восстановления опухолей.
В течение многих лет исследователи стремились найти менее токсичные альтернативы, разрабатывая препараты, которые были бы высокоцелевыми, направленными на раковые клетки и максимально щадили бы здоровые ткани. Идея АЦП возникла благодаря уникальной специфичности антител. Если бы токсичные компоненты химиотерапии могли быть привязаны к антителам, то они достигали бы только раковых клеток, минуя здоровые. Несмотря на простоту этой концепции, попытки создать АЦП испытывали неудачи в течение многих лет.
В некоторых из самых ранних попыток использовались препараты, которые просто оказались недостаточно эффективными. Например, в 1950-х годах исследователи связали препарат под названием метотрексат с антителом, направленным на карциноэмбриональный антиген, широко распространенный опухолевый маркер, и проверили, смогут ли они вмешаться в развитие колоректального рака и рака яичников у людей. Препарат взаимодействовал с целью, но практически не оказывал терапевтического эффекта. Затем исследователи попытались применить гораздо более токсичные препараты, но это приводило к серьезным побочным эффектам.
Грег Тербер, инженер-химик из Мичиганского университета, решал эту загадку. Он приступил к работе над АЦП, изучая, как антитела перемещаются по организму и связываются со своими целями. По его словам, когда АЦП проникают в опухоль через сосудистую сеть, они проникают из сосудов в раковые клетки для их уничтожения. Однако АЦП, существовавшие тогда, не проникали непосредственно внутрь опухоли из-за слишком плотной связи. Улучшение эффективности заключалось в подборе антител таким образом, чтобы они нацеливались на раковые клетки, но оставались достаточно подвижными, чтобы часть из них могла проникнуть внутрь опухоли.
"Многие люди в этой области думали очень просто: мы накладываем химиотерапевтический препарат на антитело, оно направляет его на раковую клетку, и оно обходит здоровые ткани", - говорит Тербер. "На самом деле это не так".
Эксперименты с лекарственным компонентом АЦП, а также с антителом, в конечном итоге привели к созданию лекарства, способного уничтожать раковые клетки. В 2013 году FDA одобрило применение T-DM1 для лечения рака молочной железы. Его антителом является трастузумаб (буква "Т" в T-DM1), то же самое антитело, которое используется в Герцептине. Препарат, связанный с этим антителом, отличается тем, что слишком токсичен для самостоятельного применения. Известный как эмтансин, он был обнаружен еще в 1970-х годах, но был отложен из-за своей высокой токсичности для многих клеток. Однако связанный с антителом T-DM1 препарат и антитело обычно оставались на достаточном расстоянии от здоровых клеток и оказались мощной и точной комбинацией.
В начале 2000-х годов Моди приняла участие в клинических испытаниях препарата Кадцыла под брендом T-DM1 от его производителя Генентех на пациентах с особо тяжелыми случаями рака молочной железы HER2-положительного типа, распространившегося по всему организму. В испытания были включены только те пациенты, у которых закончились другие варианты лечения. "Мы включали пациентов, которые в некоторых случаях действительно находились на грани летального исхода", - говорит Моди. И все же "практически все пациенты, участвовавшие в этом исследовании, получили пользу. Это было действительно впечатляюще".
В другом исследовании, в котором участвовало около 1500 человек с ранним раком молочной железы, промежуточный анализ данных, опубликованный в 2019 году, показал, что 88 процентов тех, кто получал T-DM1, оставались свободны от рака через три года, в сравнении с 77 процентами тех, кто получал только Герцептин. Препарат оказался "более эффективным, чем большинство методов лечения, которые мы предоставляли пациентам, и это сопровождалось лучшим профилем безопасности", - говорит Моди.
Успех Кадцылы в борьбе с трудноизлечимыми формами рака не только изменил жизнь некоторых пациентов. Это также привнесло энтузиазм и, что, возможно, более важно, деньги в фармацевтическую промышленность, в понимание АЦП. Теперь исследователи знали, что при правильном сочетании компонентов можно внедрить в антитело лекарства, слишком токсичные для использования иным способом, и получить лекарство, которое работает лучше, чем традиционная химиотерапия.
Несколько аналогичных АЦП были одобрены для лечения различных видов рака. Многие из них содержат препараты, ингибирующие фермент топоизомеразу 1, необходимый для репликации ДНК. Как и эмтансин, препарат, используемый в Кадцыле, новые ингибиторы топоизомеразы слишком токсичны для самостоятельного применения, но гораздо менее вредны, когда они в основном воздействуют только на опухолевые клетки. Кадцыла тестируется на пациентах с очень ранней стадией рака, чтобы выяснить, может ли лечение на этой стадии не только замедлить развитие рака, но и фактически вылечить его.
Его успех "стал своего рода катализатором для дальнейших исследований", - говорит Моди. "Мы можем это развить? Мы можем сделать еще лучше"
Оказывается, для достижения большей эффективности необходимо разработать хорошие молекулы-линкеры, которые связывают антитело с лекарством. Эти крошечные структуры действуют как химические триггеры, оставаясь стабильными до момента достижения своей цели, после чего отсоединяются от антитела, чтобы доставить свою полезную нагрузку в опухоль. Некоторые из ранних попыток создания АЦП потерпели неудачу из-за нестабильных линкеров.
Современные АЦП используют два типа компоновщиков. Один тип остается неразрушенным даже после достижения цели. Другой тип, известный как расщепляемые линкеры, разлагается в ответ на специфические сигналы, такие как ферменты, содержащиеся в опухолях. Как только АЦП попадает в опухоль, эти ферменты расщепляют линкер и высвобождают лекарство.
Расщепляемые компоновщики демонстрируют впечатляющие преимущества, и более 80 процентов одобренных в настоящее время АЦП используют их. АЦП с нерасщепляемым линкером уничтожает только ту клетку, к которой он присоединяется, в то время как расщепляемые линкеры могут доставить лекарство к соседним опухолевым клеткам, усиливая эффект.
Энхерту, например, использует расщепляемый линкер и обеспечивает более высокую концентрацию лекарства в опухоли по сравнению с другими АЦП. В одном исследовании Энхерту показал лучшие результаты, чем аналогичный препарат Kadcyla, продлевая время до прогрессирования опухоли.
Эффект стороннего наблюдателя, когда лекарство воздействует на соседние опухолевые клетки, объясняет частично, почему АЦП могут быть эффективными даже против опухолей с низким уровнем HER2. Trodelvy и другие новые АЦП также показали хорошие результаты у пациентов с различными формами рака, открывая новые возможности лечения.
Эти новые АЦП привносят новшества в лечение рака, предоставляя более эффективные и таргетированные методы лечения.
Но даже в более новых АЦП есть свои проблемы. Эффект стороннего наблюдателя, делающий их эффективными, может распространяться достаточно далеко от опухоли, чтобы воздействовать на здоровые клетки, вызывая такие же побочные эффекты, как при традиционной химиотерапии. АЦП также могут вызывать проблемы со зрением, вплоть до полной потери зрения.
Эти неприятные эффекты частично объясняются тем, что не существует белков-мишеней, которые были бы характерны исключительно для раковых клеток. Эти белки, или антигены, могут присутствовать и в нормальных клетках, что приводит к связыванию АЦП и с здоровыми клетками. Также важно отметить, что АЦП, как и другие лекарства, в конечном итоге метаболизируются нераковыми клетками, что может вызывать различные побочные эффекты.
Однако возможность рассматривать АЦП как составные части и изменять их компоненты открывает новые возможности для поиска вариантов с меньшими побочными эффектами и большими преимуществами. Сейчас большинство АЦП используются в максимальной дозе, которую может переносить организм человека. Но в будущем это может измениться. Возможность определения минимальной эффективной дозы и разработки АЦП с меньшими побочными эффектами представляет новые перспективы для более точного и эффективного лечения рака.
В дополнение, отказ от токсичных препаратов на основе химиотерапии в пользу более современных методов лечения может снизить негативные эффекты. АЦП, активирующие собственную иммунную систему организма для борьбы с раковыми клетками, исследуются как один из вариантов. Также изучаются способы доставки лучевой терапии непосредственно к опухолям с использованием антител. Эти усовершенствования открывают новые перспективы для более эффективного лечения рака, при этом минимизируя побочные эффекты для пациентов.