Действие разворачивается в престижной и современной больнице Принстон-Плэйнсборо, расположенной в Нью-Джерси. Здесь работает известная диагностическая группа, во главе с харизматичным руководителем Грегори Хаусом. Он является гениальным специалистом, способным разобраться даже с самыми сложными случаями. Но хотя он является настоящим профессионалом, его человеческие качества вызывают немало вопросов. Он суров, зловреден, капризен, упрям, обожает розыгрыши, постоянно манипулирует окружающими и не желает общаться со своими пациентами, ведь все они лгут. Он доверяет только медицинским карточкам и результатам анализов. А еще он не стесняется говорить людям неприглядную правду в глаза, поэтому у него практически нет друзей. Еще он ходит с палочкой, мучается от постоянных болей в ноге и злоупотребляет болеутоляющими средствами.
Но ему все прощается за его уникальный талант диагноста. Он управляет командой молодых и перспективных специалистов, лично прошедших его многочисленные проверки. Им приходится ежедневно терпеть колкости и насмешки своего босса, взамен на уникальный и невероятный опыт. Ведь используя способ дифференциальной диагностики, они справляются даже с очень запущенными и непонятными случаями.